INTERFERON ALFA 2a

DESCRIPCION

El interferón alfa-2a es un interferón alfa recombinante. Los interferones alfa incluyen más de 25 subtipos entre los cuales el interferón alfa-2a representa sólo un subtipo específico. Los interferones alfa y beta están estructuralmente y funcionalmente relacionadas. El interferón alfa-2a es una proteína altamente purificada que contiene 165 aminoácidos y es producida mediante tecnología de ADN recombinante que utiliza una bacteria Escherichia coli el ADN que codifica la proteína. El interferón alfa-2a difiere del interferón alfa-2b por un solo aminoácido en la posición 23 Los estudios han demostrado que el interferón alfa-2a puede normalizar la alanina transferasa (ALT) sérica, mejorar la histología hepática, y reducir la carga viral en pacientes con hepatitis C. Otros estudios han demostrado que el interferón alfa-2a puede producir la estabilización de la enfermedad en pacientes con leucemia de células pilosas o sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. En los pacientes con leucemia mieloide crónica (cromosoma de Filadelfia positiva), el interferón alfa-2a en combinación con la quimioterapia puede prolongar la supervivencia y retrasar la progresión de la enfermedad en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia sola. El interferón alfa-2a ha logrado respuestas citogenéticas completas sostenidas en un pequeño subgrupo de pacientes con leucemia mieloide crónica. El interferón alfa-2a también se ha estudiado en el tratamiento del melanoma, carcinoma de células renales y linfoma no-Hodgkin incluyendo linfoma cutáneo de células T.

Los estudios extensivos de los interferones alfa en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) para el tratamiento del cáncer colorrectal han demostrado que no se consigue ningún beneficio sobre la terapia del 5-FU solo.

Mecanismo de acción: El interferón alfa-2a actúa de manera similar a la alfa interferón nativo. Los alfa-interferones endógenos son secretados por leucocitos (por ejemplo, los macrófagos, los linfocitos B y los linfocitos B no T) en respuesta a la infección viral o a varios inductores sintéticos y biológicos. Todos los alfa-interferones comparten actividades biológicas comunes generados por la unión del interferón al receptor de la superficie celular. Aunque el mecanismo exacto de acción no conoce completamente, la unión del interferón al receptor de la superficie celular es seguida por la activación de tirosina quinasas, lo que conduce a la producción de varias enzimas tales como 2'-5'-oligoadenilato sintetasa (2 ' -5'-OEA) y beta2-microglobulina. Estas y posiblemente otras enzimas estimuladas por los interferones son responsables de los efectos biológicos pleiotrópicos del alfa-IFN, que incluyen efectos antivirales, antiproliferativos y efectos inmunomoduladores, la diferenciación celular, la regulación de superficie celular, la expresión de antígenos de histocompatibilidad (HLA de clase I), y la inducción de citoquinas.

El interferón ejerce efectos antivirales al aumentar la producción y/o liberación de enzimas específicas. Las enzimas intracelulares inducidas por el interferón, tales como 2'5'-OAS y la proteína quinasa contribuyen a la inhibición de la replicación viral mediante la activación de endorribonucleasas que escinden el ARN viral de cadena sencilla, quedando por lo tanto, inhibida la traducción de las proteínas virales. La actividad de las enzimas inducidas por el interferón depende de la presencia de ARN de doble cadena que se forma durante la replicación viral. Se ha sugerido que la actividad antiviral del IFN puede estar relacionado, en parte, a un efecto sobre este ARN de doble cadena.

Las enzimas inducidas por el interferón también pueden inhibir la penetración viral en las células por un lado, el ensamblaje viral y salida de los virus de la célula. La expresión de antígenos mayores de histocompatibilidad por los interferones también puede contribuir a la actividad antiviral mediante el aumento de los efectos líticos de los linfocitos T citotóxicos.

Una amplia gama de virus, particularmente los virus de ARN, son sensibles a las acciones antivirales de los interferones. Los interferones alfa son generalmente activos contra los siguientes virus in vitro: adenovirus; coronavirus; virus de la encefalomiocarditis; virus de la hepatitis B; virus de la hepatitis C (VHC); virus de la hepatitis D; virus del herpes simple tipo 1; virus del herpes simple tipo 2; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); El virus del papiloma; poliovirus; rinovirus; virus vaccinia; virus de la varicela-zoster; virus de la estomatitis vesicular; tipo de virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-I).

En la hepatitis C crónica, el tratamiento interferones se asocia con la normalización de ALT y del ARN del VHC en el suero, así como a la mejora en la histopatología hepática. El genotipo 1 del VHC es más resistente al tratamiento con interferón alfa que otros genotipos virales.

La actividad antineoplásica de los interferones puede resultar de un efecto antiproliferativo directo sobre la célula tumoral y/o de su capacidad para inducir una respuesta del huésped frente al tumor (por ejemplo, efectos inmunomoduladores). El interferon-alfa ejerce un efecto citostático sobre las células tumorales, disminuyendo la velocidad de proliferación de las células hasta que está amenazada su supervivencia. El mecanismo (s) de la actividad antiproliferativa no ha sido completamente aclarada; varios efectos pueden estar involucrados, incluyendo la capacidad de los interferones para mejorar o inhibir la síntesis de proteínas específicas, modificar la expresión del antígeno de la superficie celular, y/o modular el sistema inmune.

El interferón se ha demostrado prolongar todas las fases del ciclo celular e inducir la diferenciación celular mediante la promoción de las células para entrar en la fase G0 no proliferativa (en reposo). Este efecto de diferenciación puede ser un mecanismo clave en el tratamiento de la leucemia de células pilosas. La inhibición de la proliferación de células tumorales también puede estar relacionado con la disminución de la transcripción y la expresión de varios oncogenes. Los efectos inmunomoduladores que pueden contribuir a la actividad antitumoral de los interferones incluyen la activación de las células T citotóxicas y/o la activación de las células asesinas naturales (NK). Las células asesinas naturales son linfocitos que reconocen antígenos de la superficie celular y producen la lisis de ciertos tipos de células tumorales. La actividad citotóxica de las células NK contra las células tumorales aumenta después de la exposición al interferón, aunque este efecto es muy variable. Los interferones pueden aumentar la proporción de células NK que se convierten en citotóxicas y/o disminuyen el tiempo necesario para que las células NK alcancen su máximo efecto citotóxico. Además, los interferones activan los macrófagos y monocitos, lo que resulta en un aumento de la actividad fagocítica y el aumento de la citotoxicidad contra las células tumorales y otras células diana.

Los interferones alfa estimulan la producción de citoquinas tales como la interleukina (IL) -1beta e IL-1ra (un antagonista del receptor de IL-1), y por tanto, pueden afectar a la respuesta inflamatoria.

Por último, os interferones alfa pueden inhibir las enzimas microsomales involucrados en el sistema citocromo hepático P-450. El efecto del interferón en el sistema CYP450 puede estar relacionado con un aumento de la degradación enzimática, la síntesis de la enzima suprimida, o la inhibición del citocromo P-450. Las implicaciones de este efecto no se han evaluado completamente, pero el metabolismo de ciertos fármacos podría estar afectado.

Farmacocinética: El interferón alfa-2a se administra por vía subcutánea o intramuscular. Después de la administración de 36 millones de UI de interferón alfa-2a, las concentraciones plasmáticas máximas ( Tmax) se alcanzaron 3,8 horas tras la inyección intramuscular y 7,3 horas después de la inyección subcutánea. La fracción de la dosis absorbida desde el sitio intramuscular fue > 80%. Múltiples dosis intramusculares resultaron en una acumulación de interferón alfa-2a de 2-4 veces las concentraciones despues de dosis individuales.

El interferón alfa-2a se filtra totalmente filtra a través de los glomérulos y experimenta una degradación proteolítica durante la reabsorción tubular renal, siendo su reaparición insignificante en la circulación sistémica.

El metabolismo hepático y la excreción biliar subsiguiente se consideran vías secundarias de eliminación del interferón alfa-2a. En las personas sanas, la semi-vida de eliminación del interferón alfa-2a es 03.07 a 08.05 horas (media de 5,1 horas). Los interferones-alfa no se eliminan mediante hemodiálisis.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Los siguientes virus generalmente se consideran susceptibles al interferón alfa in vitro: adenovirus; coronavirus; virus de la encefalomiocarditis; virus de la hepatitis B; virus de la hepatitis C; virus de la hepatitis D; el virus del herpes simple tipo 1 ; el virus del herpes simple tipo 2; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); El virus del papiloma; poliovirus ; rinovirus ; virus vaccinia ; virus de la varicela-zoster; virus de la estomatitis vesicular; tipo de virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-I) .

Para el tratamiento de la leucemia mielógena en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC) en pacientes que están dentro de 1 año de diagnóstico y mínimamente pretratados

NOTA: El interferón alfa-2a ha sido designado fármaco huérfano por la FDA para esta indicación.

Administración parenteral (subcutánea SC o intramuscular IM):

• Adultos: 9 millones UI SC/IM una vez al día. La tolerancia a corto plazo puede ser mejorada mediante el aumento gradual de la dosis de interferón alfa-2a durante la primera semana de la administración de 3 millones de UI SC / IM una vez al día durante 3 días a 6 millones de UI SC/IM una vez al día durante 3 días hasta llegar a la dosis de 9.000.000 UI SC/IM una vez al día. La dosis óptima y la duración de la terapia aún no se han determinado. A pesar de que el tiempo medio para lograr una respuesta completa es de 5 meses, a veces las respuestas hematológicas se observan hasta 18 meses después de comenzar el tratamiento. El tratamiento debe continuar hasta parar la progresión de la enfermedad. Si se presentan efectos adversos graves, mantener temporalmente el tratamiento o reducir la dosis o bien la frecuencia de las inyecciones para alcanzar la dosis máxima tolerada individual. Para los pacientes con características clínicas favorables en LMC en fase crónica, el interferón alfa mejora la supervivencia en una media de 20 meses en comparación con hidroxiurea o busulfán. La mayoría de las evidencias sugieren que el interferón alfa es más eficaz cuando se combina con otros agentes quimioterapéuticos, especialmente citarabina, y cuando se administra durante las primeras etapas de la fase crónica. Los resultados después de trasplante de médula ósea no se ve comprometida por el tratamiento con interferón siempre y cuando el tratamiento con interferón se detenga al menos 3 meses antes del trasplante.
• Niños: Los datos sobre la dosis de interferón alfa-2a en niños son limitados. En un informe de 15 niños con LMC de tipo adulto Philadelphia-positivo las dosis entre 2,5 hasta 5 millones de UI/m2/día IM fueron bien toleradas.

Para la inducción y mantenimiento de la remisión de la leucemia de células pilosas:

Administración parenteral (subcutánea o intramuscular):

• Adultos: 3 millones de UI/día IM/SC durante 16-24 semanas. La dosis de mantenimiento recomendada es de 3 millones de unidades IM/SC tres veces por semana después de las primeras 24 semanas. Puede ser necesaria la reducción de la dosis a la mitad o la omisión de una dosis si se producen reacciones adversas severas. El beneficio terapéutico no puede ser visto a los 2 meses. Después de seis meses, los pacientes deben ser evaluados en lo que se refiere a la respuesta y la continuación del tratamiento. Si se produce una respuesta aceptable, el tratamiento debe continuar hasta que no se observa ninguna mejora y los parámetros de laboratorio se hayan mantenido estables durante unos 3 meses. En algunos casos el tratamiento ha sido continuada hasta 24 meses consecutivos. La duración óptima del tratamiento no se ha determinado.

Para el tratamiento de la hepatitis C crónica:

Administración parenteral (subcutánea o intramuscular):

• Adultos: 3 millones de unidades SC/IM 3 veces por semana durante 12 meses (48 a 52 semanas). La normalización de los valores de la ALT generalmente se produce a las pocas semanas de iniciar la terapia en pacientes con respuesta. Aproximadamente el 90% de los pacientes que responden al interferón alfa-2a suelen hacerlo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. En los pacientes que no responden al interferón alfa-2a en los primeros 3 meses, debe considerarse la interrupción del tratamiento debe ser considerado. Se recomienda reducir la dosis temporal en un 50% en los pacientes que no toleran la dosis prescrita. Si las reacciones adversas se resuelven, el tratamiento con la dosis original puede ser re-iniciado. Los pacientes que toleran y que responden parcial o totalmente al interferón alfa-2a, pero que muestran una recaída después de la suspensión del tratamiento se pueden volver a tratar. El retratamiento, se llevará a cabo ya sea con 3 millones de UI o 6 millones de UI SC IM tres veces por semana durante 6-12 meses.

Para el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA:

NOTA: El interferón alfa-2a no debe utilizarse para el tratamiento del sarcoma visceral de Kaposi asociado con la enfermedad rápidamente progresiva o potencialmente mortal.

NOTA: El interferón alfa-2a ha sido designado fármaco huérfano por la FDA para esta indicación.

Dosificación parenteral:

• Adultos: 36 millones de UI una vez al día IM/SC durante 10-12 semanas como inducción. La dosis de mantenimiento recomendada es de 36 millones de unidades IM/SC tres veces por semana. Pueden ser necesarias la reducción de la dosis en un 50% o solo la omisión de una dosis si se producen reacciones adversas severas. Para reducir la incidencia de la toxicidad aguda, se ha utilizado la siguiente escalada de dosis para la inducción: 3 millones de UI, 9 millones de UI, y 18 millones de UI SC/IM diaria cada uno durante 3 días, seguido de 36 millones de unidades al día durante el resto de la período de inducción. La duración del tratamiento no se ha determinado y se rige en funicón de la respuesta tumoral, la aceptabilidad de los efectos adversos, o la presencia de una infección oportunista grave.

Para el tratamiento paliativo del sarcoma relacionado con el SIDA de Kaposi, 30 millones de UI IM / SC tres veces por semana se puede dar por el tiempo que se tolera o hasta que se ve una respuesta.

Para el tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH):

Administración parenteral:

• Adultos: El régimen de dosificación exacta y el momento no se ha determinado ai bien se han estudiado varios regímenes. Las dosis típicas son 3-9 millones UI SC/IM tres veces por semana durante un máximo de un año. El interferón alfa-2a en dosis de 6 millones de UI/m2 IM en los días 22-26 en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona cada 28 días ha sido estudiado en pacientes con LNH recién diagnosticada, de grado bajo o intermedio. El interferón alfa-2a también se ha administrado como terapia de mantenimiento en pacientes con linfoma de bajo grado después de la quimioterapia combinada.

Para el tratamiento del linfoma de células T (micosis fungoide):

Administración parenteral:

• Adultos: En combinación con la terapia fotodinámica, el interferón alfa se ha administrado en dosis 6-9 millones de UI SC tres veces por semana.

Para el tratamiento del melanoma maligno:

Administración parenteral:

• Adultos: las dosis comúnmente utilizadsa en los estudios son de 3-6 millones de UI/ m2/ día SC en combinación con interleucina-2 y/o quimioterapia (el momento de la administración varía según el protocolo).

Para el tratamiento del cáncer de células renales:

NOTA: El interferón alfa-2a ha sido designado fármaco huérfano por la FDA para esta indicación.

Administración parenteral

• Adultos: las dosis comúnmente utilizadas en los estudios son interferón alfa-2a son de 5-18.000.000 UI/m2/día SC dado tres veces por semana en solo o en combinación con interleucina-2 o quimioterapia incluyendo 5-fluorouracilo o vinblastina.

Para el tratamiento de cáncer de ovario:

Administración intraperitoneal:

• Adultos: En un ensayo, el interferón alfa-2a en dosis de 54 millones UI por vía intraperitoneal semana durante 4 semanas fue administrado a pacientes con enfermedad mínima residual después de la cirugía o quimioterapia anterior

Pacientes con insuficiencia hepática: El interferón alfa-2a no se ha estudiado en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Los pacientes con enfermedad hepática descompensada (por ejemplo, alcoholismo activo, ascitis, coagulopatía, hipoalbuminemia, o ictericia) no deben ser tratados con interferón alfa-2a.

Pacientes con insuficiencia renal: o están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal ; parece que no se requieren ajustes de dosis. Los interferones alfa no se eliminan por hemodiálisis.

El interferón alfa-2a está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida al interferón alfa o cualquier componente del producto.

Los pacientes hipersensibilidad a las proteínas del E. coli deben recibir el interferón alfa-2a con cautela. Las soluciones inyectables contienen alcohol bencílico como conservante y están contraindicados en cualquier paciente con hipersensibilidad alcohol bencilico y en los neonatos.

Los pacientes deben ser advertidos de que la depresión o ideas suicidas podrían ser efectos adversos del tratamiento con interferón alfa-2a y si tiene alguno de estos síntomas deberñá acudir a su médico. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar síntomas de depresión. La cesación de la terapia debe ser considerada en pacientes que padecen depresión. Aunque, reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento puede dar lugar a la resolución de los síntomas, la depresión puede persistir y han ocurrido suicidios después de retirar el tratamiento.

Pueden desarrollarse alteraciones del EEG urante el tratamiento con interferón alfa. Por lo tanto, el interferón alfa-2a se debe utilizar con precaución en pacientes con un trastorno convulsivo. Se recomienda una monitorización cuidadosa neuropsiquiátrico y periódica de todos los pacientes. Se han producido casos de toxicidad del sistema nervioso central. Los pacientes deben ser advertidos del peligro de conducir o manejar maquinaria hasta que sepan cómo la terapia con interferón alfa-2a les va a afectar.

A causa de la fiebre y otros síntomas "gripales" asociados con la administración de interferón alfa-2a, este debe ser usado con precaución en pacientes con condiciones debilitantes como los que tienen antecedentes de enfermedad cardíaca (por ejemplo, angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva), pulmonar enfermedad (por ejemplo, EPOC), o diabetes mellitus con tendencia a la cetoacidosis. Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o arritmias cardíacas previas o actuales que requieran tratamiento con interferón alfa-2a deben ser estrechamente monitorizados.

La taquicardia supraventricular parece estar correlacionada con las condiciones preexistentes o con tratamientos previos con agentes cardiotóxicos. Se deben obtener electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento n aquellos pacientes con anomalías cardíacas preexistentes y/o cáncer en etapa avanzada.

Los pacientes con hipertensión o diabetes mellitus pueden estar en mayor riesgo de eventos adversos de la retina. Se recomienda n examen ocular basal antes del tratamiento con interferón en estos pacientes. Los pacientes con diabetes mellitus pueden requerir un ajuste de sus medicamentos antidiabéticos.

Se sugieren radiografías de tórax de referencia que se deben repetir si fuera clínicamente necesario.

Los pacientes ancianos pueden tener dificultad para tolerar las reacciones adversas de la terapia con interferón alfa-2a. Estos pacientes pueden requerir dosis más bajas y un estrecho seguimiento durante el tratamiento.

Los pacientes con antecedentes de hepatitis autoinmune o una enfermedad autoinmune y los pacientes con inmunosupresión (es decir, los receptores de trasplantes) no deben ser tratados con interferón alfa-2a.

No se han realizado estudios controlados de pacientes con cirrosis y/o enfermedad hepática descompensada (por ejemplo, ictericia, ascitis, continuó el alcoholismo, o coagulopatía).

Se ha informado que en la hepatitis C crónica, la iniciación de la terapia con interferón alfa-2a puede causar anormalidades hepáticas transitorias, que en pacientes con enfermedad hepática mal compensada puede resultar en un aumento de la ascitis, insuficiencia hepática, o la muerte. En los pacientes que reciben tratamiento para la hepatitis C crónica, los niveles séricos de ALT deben ser evaluados al inicio del estudio y se deben repetir a intervalos de 2 semanas y luego mensualmente después de la iniciación de la terapia.

Los interferones, incluyendo el interferón alfa-2a, pueden exacerbar una psoriasis preexistente; por lo tanto, el interferón alfa-2a sólo debe utilizarse en estos pacientes si el beneficio potencial justifica el riesgo.

Se debe tener precaución cuando se administre interferón alfa-2a en los pacientes con supresión de la médula ósea o en combinación con otra terapia mielosupresora incluyendo la radioterapia.

Los pacientes con infecciones preexistentes deben ser tratados antes de iniciar la terapia con interferón. Los pacientes con un recuento de neutrófilos <1.500/mm³, recuento de plaquetas <75,000 / mm³, hemoglobina < 10 g/dl, o con deterioro renal (es decir, la creatinina sérica > 1,5 mg/dl) deben ser monitorizados de cerca mientras son tratados con interferón alfa-2a. Las inyecciones intramusculares deben evitarse en pacientes con recuentos de plaquetas < 50.000 / mm³ que mientras que reciban el interferón alfa-2a. Igualmente, la administración intramuscular de interferón alfa-2a se debe evitar en estos pacientes. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas en pacientes con trombocitopenia.

El interferón alfa-2a se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad dental. Los efectos mielosupresores del interferón alfa-2a aumentan el riesgo de infección y sangrado. El trabajo dental se debe realizar antes de iniciar la terapia con interferón alfa-2a, o aplazarse hasta que los recuentos sanguíneos vuelvan a la normalidad. Los pacientes deben ser instruidos en una correcta higiene bucal, incluyendo la precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes.

Los pacientes con enfermedad de la tiroides pueden ser tratados con interferón alfa-2a si los niveles de la hormona estimulante de la tiroides normales (TSH) se pueden mantener mediante medicación. Se recomienda realizar pruebas de los niveles de TSH en estos pacientes al inicio del estudio y cada 3 meses después del inicio del tratamiento con interferón alfa-2a.

El interferón alfa-2a está clasificado dentro de la categoría B de de riesgo en el embarazo. El interferón alfa-2a sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. En los estudios en primates se han observado alteraciones menstruales y una mayor incidencia de abortos espontáneos relacionados son las dosis. En las mujeres tratadas con interferón leucocitario humano se han reportado disminución de los niveles séricos de estradiol y progesterona, si bien el impacto en la fertilidad femenina no se ha evaluado completamente. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil no deben recibir interferón alfa-2a a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

No se sabe si el interferón alfa-2a se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas en el lactante, debe tomarse la decisión de si se debe continuar dando el pecho al bebé o discontinuar el tratamiento teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

El uso del interferón alfa-2a en niños con leucemia mieloide crónica Filadelfia-positivo es seguro, con un perfil de reacciones adversas similar al de los pacientes adultos. Para todas las demás indicaciones, no se ha establecido el uso seguro y eficaz de interferón alfa-2a en niños.

INTERACCIONES

El interferón alfa-2a aumenta las concentraciones séricas de teofilina, especialmente en pacientes con un aclaramiento de teofilina pre-existente elevado (por ejemplo, los fumadores). Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción

Los interferones alfa pueden reducir la actividad de las enzimas hepáticas del citocromo P450. Aunque la relevancia clínica de esta inhibición todavía no está clara, se debe tener en cuenta cuando se prescribe concomitantemente agentes que se metabolizan mediante el sistema enzimático P450 hepático.

El uso simultáneo de interferón alfa-2a y aldesleukina, IL-2, puede potenciar el riesgo de insuficiencia renal.

Pueden producirse efectos mielosupresores aditivos cuando los interferones alfa se administran simultáneamente con otros agentes mielosupresores como agentes antineoplásicos. Se ha observado una toxicidad hematológica sinérgica cuando el interferón alfa-2a se administró en combinación con zidovudina, ZDV.

Los interferones alfa pueden afectar el aclaramiento de la doxorubicina por inhibición del sistema hepático del citocromo P-450, con el correspondiente riesgo de una mayor toxicidad. Puede ser necesario reducir la dosis de doxorrubicina

Los pacientes tratados con vinblastina en combinación con interferón alfa han mostrado una incidencia más alta y mayor grado de gravedad de granulocitopenia y neurotoxicidad en comparación con el tratamiento con cualquiera de los fármacos por separado. En general, la neurotoxicidad asociada con interferón alfa se produce con más frecuencia en los que previamente han recibido o están recibiendo concomitantemente alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina, vinorelbina, etc.)

REACCIONES ADVERSAS

La depresión y la conducta suicida, incluyendo ideas suicidas y suicidios, se han reportado en asociación con el tratamiento con interferón alfa. La incidencia de la depresión ha variado sustancialmente entre los ensayos clínicos, posiblemente relacionadas con la enfermedad subyacente, la dosis, duración del tratamiento, y el grado de supervisión, pero se estima en un 15% o más.

Otros efectos sobre el sistema nervioso central incluyen ansiedad, mareos, insomnio, alteraciones del estado mental, inestabilidad emocional, confusión, cambios en la visión, y parestesias. La mayoría de estos efectos son leves y reversibles al cabo de unos pocos días a 3 semanas al reducir la dosis o suspender el tratamiento. Raras veces se ha observado una obnubilación más severa y coma.

Se han reportado convulsiones en el 1,3% de los pacientes tratados con interferones alfa, y la incidencia puede ser mayor en niños < 5 años de edad. La mayoría de las convulsiones comunicadas con el interferón alfa-2a son tónico-clónicas generalizadas, pero se ha reportado un caso de convulsiones fotosensibles: las convulsiones se resolvieron tras la interrupción del interferón alfa-2a.

Las reacciones adversas más comunes a los interferones alfa son síntomas constitucionales o síntomas similares a la gripe. Estos incluyen fatiga, fiebre, mialgia, artralgia, escalofríos, dolor de cabeza y pérdida de peso. La premedicación con paracetamol o ibuprofeno administración hora de dormir puede disminuir la severidad de estos síntomas. Los pacientes cuyo peso disminuye un 10% respecto al valor basal, pueden requerir reducción de la dosis. La incidencia de síntomas similares a la gripe aumenta con dosis más altas.

La fatiga crónica puede ser limitante de la dosis siendo grave con las dosis > 20 millones de UI/día, y en pacientes ancianos o en mal estado general. En los pacientes que experimentan reacciones graves, puede ser necesario reducir la dosis de interferón alfa-2a de hasta el 50%. Puede desarrollarse tolerancia a este efecto, pero esta varía según el paciente. Otros síntomas pueden incluir astenia y diaforesis.

Los efectos gastrointestinales de interferón alfa-2a incluyen náuseas/vómitos, disgeusia (alteración del gusto), diarrea, anorexia y dolor abdominal. Las náuseas y los vómitos son generalmente leves, pero pueden ocurrir hasta en un tercio de los pacientes.

Se han observado enzimas hepáticas elevadas (fosfatasa alcalina o transaminasas) de intensidad variable hasta en el 50% de los pacientes durante el tratamiento con interferón alfa-2a. Las enzimas hepáticas elevadas > 5 veces el límite superior de lo normal requieren la suspensión del tratamiento con interferón hasta que las enzimas se encuentran por debajo de este nivel; la terapia con interferón alfa puede entonces reanudarse con una dosis más baja. Los pacientes con enfermedad hepática mal compensada pueden desarrollar ascitis, insuficiencia hepática, o muerte. Se ha reportado con poca frecuencia, sangrado gastrointestinal grave o fatal en asociación con el tratamiento con interferón alfa.

También pueden ocurrir reacciones en el lugar de inyección, alopecia parcial, dolor de espalda, erupción (sin especificar), piel seca o prurito durante el tratamiento con interferón alfa-2a. Raras veces se han comunicado urticaria y eritema difuso. En algunod pacientes que son tratados con interferón alfa durante un periodo prolongado de tiempo (es decir > 4 meses) puede ocurrir una leve a moderada pérdida de cabello se ha informado en pacientes que reciben terapia.

La activación y el empeoramiento de la psoriasis pueden ocurrir dentro a las 2-4 semanas de iniciar la terapia con interferón alfa.

Se han reportado reacciones adversas cardiacas y pulmonares durante el tratamiento con interferón alfa-2a. Los síntomas incluyen tos, disnea, rinorrea, dolor en el pecho (no especificado), infecciones, incluyendo neumonía y sinusitis, hipertensión y edema. Las arritmias cardíacas (por ejemplo, la taquicardia supraventricular (SVT)), infarto de miocardio, cardiomiopatía se han reportado raramente durante el tratamiento con interferón alfa. Ocasionalmente se han observado infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, algunos de ellos fatales.

La proteinuria y el aumento de células en el sedimento urinario se ven con poca frecuencia. Raras veces se han comunicado toxicidades renale graves, incluyendo insuficiencia renal (no especificado) que requiera diálisis con la terapia con interferón alfa solo o en combinación con interleukina-2.

La incidencia de reacciones adversas hematológicas durante la terapia con interferón alfa-2a parece ser dependiente de la dosis y de la enfermedad. La incidencia de neutropenia es más de dos veces más alta en pacientes con hepatitis C tratados con 6 millones de UI (21%) frente a 3 millones de UI (10%).

Los pacientes con sarcoma relacionado con el SIDA de Kaposi tienen una alta incidencia de leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. Anemia o trombocitopenia severa o que amenaza la vida se observó en hasta un 15% y 25%, respectivamente, de los pacientes con leucemia mielógena crónica. Los cambios fueron normalmente reversibles cuando se interrumpió la terapia; interferón alfa-2a puede entonces reanudarse con una dosis más baja.

Los efectos endocrinos del interferón alfa-2a pueden implicar o bien la función tiroidea o hiperglucemia. Los pacientes pueden desarrollar ya sea hipertiroidismo o hipotiroidismo. La reactividad cruzada con receptores de membrana para la de la hormona y el interferón estimulante de la tiroides puede resultar en algunos de estos efectos. Los diabéticos pueden requerir dosis mayores de medicamento antidiabético; sin embargo, muchas veces la hiperglucemia no es clínicamente significativa.

Se han observado raramente hemorragias retinianas, manchas algodonosas y obstrucción de la arteria o vena retiniana en pacientes tratados con interferones alfa. Estas reacciones parecen ocurrir después de varios meses de tratamiento, pero también se han reportado después de períodos más cortos. Cualquier paciente que se queje de discapacidad visual, incluyendo cambios en la agudeza o del campo visual, o cualquier otro síntoma oftalmológico durante el tratamiento con interferón alfa-2a debería tener un examen ocular. Los pacientes con hipertension o diabetes mellitus pueden estar en mayor riesgo.

Han sido observados casos raros de enfermedad autoinmune incluyendo trombocitopenia, fenómeno de Raynaud, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, y rabdomiólisis en pacientes tratados con interferones alfa.

La formación de anticuerpos neutralizantes se ha asociado a la terapia con interferón alfa-2a. Se ha informado de una disminución de la eficacia terapéutica en los pacientes con hepatitis C o leucemia de células pilosas tratados con interferón alfa-2a. Los anticuerpos neutralizantes se han observado hasta en un 20% de los pacientes tratados con interferón alfa-2a. Otras preparaciones de interferón alfa, especialmente los que contienen muchos subtipos de interferón alfa, pueden ser eficaces en algunos pacientes con anticuerpos frente a una preparación específica interferón alfa.

PRESENTACION

Interferon Alfa-2a, Roferon® A | Roferon®-A

REFERENCIAS

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• Hehlmann R, Hochlaus A, Hans-Jochem K, et al. Interferon-alpha before allogeneic bone marrow transplantation in chronic myelogenous leukemia dose not affect the outcome adversely, provided it is discontinued at least 90 days before the procedure. Blood 1999;94:3668—77.
• Nicoletto MO, Fiorentino MV, Prosperi A, et al. Experience with intraperitoneal alpha-2a interferon. Oncology 1992; 49:467—73.