DESCRIPCION

La S+M es una asociación de 50 mg de sitagliptina con 500 mg o 1000 mg de metformina en una formulación de liberación sostenida utilizada para mejorar el control glucémico en pacientes adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina.

Mecanismo de acción: la S+M combina dos fármacos hipoglucemiantes que actúan por dos mecanismos distintos y complementarios: La sitagliptina es un inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa sumamente potente (Ki:1,3 nM), selectivo, reversible y competitivo.La DPP-4 es la enzima que inactiva las hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células beta pancreáticas. Con niveles de insulina elevados, el GLP-1 aumenta la captación tisular de glucosa y reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas. La actividad del GLP-1 y GIP está limitada por la enzima DPP-4 que hidroliza rápidamente las incretinas para formar productos inactivos. La sitagliptina evita la hidrólisis al inhibir la DPP-4 con lo que aumentan las formas activas de GLP-1 y GIP, aumentando la liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente.

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por consiguiente, no produce hipoglucemia. La metformina actua por tres mecanismos: por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenolisis en el músculo, aumentando ligeramente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periféricas de glucosa, y retrasando la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4). En humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. la metformina reduce los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Farmacocinética: después de la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina se absorbe rápidamente, produciendo unas concentraciones plasmáticas máximas de 1 a 4 horas. La AUC plasmática medio de sitagliptina es de 8,52 µM* h, la Cmáx fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de aproximadamente el 87 %. La presencia de los alimentos no afecta a la biodisponibilidad de la Como la sitagliptina. El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38 %).

La sitagliptina se elimina mayoritariamente de forma inalterada en la orina. Aproximadamente, el 79 % de la sitagliptina se excreta inalterada en la orina. Después de una dosis oral de [14C]sitagliptina, aproximadamente el 16 % de la radiactividad aparece como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron trazas de seis metabolitos inactivos. La pequeña parte de sitagliptina que es metabolizada lo hace vía las CYP3A4 y CYP2C8.

Después de la administración de una dosis oral de [14C]sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se elimina en las heces (13 %) o la orina (87 %) en la semana siguiente a la administración. La semivida (t½) terminal aparente después de una dosis oral de 100 mg de sitagliptina es de aproximadamente 12,4 horas. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml/min. La eliminación de la sitagliptina se produce fundamentalmente por excreción renal mediante una secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3) que puede participar en la eliminación renal de la sitagliptina.

Despues de administrar una dosis oral de metformina, se alcanzan las concentraciones máximas a las 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de metformina de 500 mg equivale aproximadamente al 50-60% en sujetos sanos. Despues de administrar una dosis oral, la fraccion no absorbida recuperada en las heces es del 20-30%. Tras la administracion oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se presupone que la farmacocinetica de la absorcion de metformina no es lineal. Las concentraciones plasmaticas en estado de equilibrio se alcanzan en un plazo de 24-48 h y son generalmente inferiores a 1 mg/ml.

El alimento reduce y retrasa ligeramente la absorcion de metformina. Tras la administracion de una dosis de 850 mg, se observo una concentracion plasmatica maxima un 40% menor, una reduccion del 25% en el AUC y una prolongacion de 35 min en el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentracion plasmatica maxima. Se desconoce la relevancia clinica de esta reduccion.

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se difunde por los eritrocitos. El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representan un compartimento secundario de distribución. El Vd medio es de 63-276 litros.

La metformina se excreta inalterada por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que se elimina por filtracion glomerular y secreción tubular. Despues de administrar una dosis oral, la semivida de eliminacion terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la funcion renal se deteriora, el aclaramiento renal disminuye en proporcion al de la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminacion se prolonga, lo que da lugar a un aumento de las concentraciones plasmaticas de metformina.

Toxicidad: La sitagliptina no es carcinógena en ratones. En ratas, hubo un aumento de la incidencia de adenomas hepáticos y carcinoma con niveles de exposición sistémicos 58 veces superiores al nivel de exposición en humanos. Estos cambios neoplásicos no se consideran relevantes para la situación en humanos.

No se observaron efectos sobre la fertilidad relacionados con el tratamiento en ratas macho ni en hembras que recibieron sitagliptina antes y durante los acoplamientos.En un estudio de desarrollo pre/posnatal realizado en ratas, la sitagliptina no mostró efectos adversos. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron una incidencia ligeramente aumentada relacionada con el tratamiento de malformaciones de las costillas fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y onduladas) en la progenie de ratas expuestas a niveles de exposición sistémica más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Se observó toxicidad materna en conejos a más de 29 veces los niveles de exposición en humanos. Debido a los altos márgenes de seguridad, estos hallazgos no sugieren un riesgo relevante para la reproducción humana.

En los estudios de toxicidad crónica realizados con la metformina en ratones (de 91 semanas de duración) y en ratas (104 semanas) con dosis 4 veces superiores a las utilizadas en la clínica no han observado evidencias de carcinogénesis en ambas especies. Sin embargo en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día se observó un aumento de la incidencia de pólidos benignos en el estroma uterino.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos en combinación con la dieta y el ejercicio

La dosis de la combinación sitagliptina + metformina debe ser individualizada en función de las características del paciente, la eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. La terapia de combinación inicial o el mantenimiento de la terapia de combinación debe ser individualizada y dejan a la discreción del médico.

En los pacientes no tratados actualmente con metformina, la dosis inicial diaria total recomendada de S+M de 100 mg de sitagliptina y 1000 mg de metformina de liberación retardada. Los pacientes con un control glucémico inadecuado a esta dosis de metformina se pueden valorar gradualmente, para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina, hasta la dosis máxima diaria recomendada.

En los pacientes ya tratados con metformina, la dosis inicial diaria total recomendada de S+M es de 100 mg de sitagliptina y la dosis prescrita previamente de la metformina.

En los pacientes que toman metformina de liberación inmediata de 850 mg dos veces al día o 1.000 mg dos veces al día, la dosis inicial recomendada de S+M es de dos comprimidos de liberación prolongada con 50 mg de sitagliptina /1000 mg de metformina una vez al día.

Mantener la misma dosis diaria total de sitagliptina y metformina cuando se cambia entre sitagliptina y metformina de liberación inmediata y S+M de liberación retardada. Los pacientes con un control glucémico inadecuado a esta dosis de metformina se pueden valorar gradualmente, para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina, hasta la dosis máxima diaria recomendada.

La S+M debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con el componente metformina., de preferencia en la noche. Los comprimidos deben tragarse enteros.

La co-administración deS+M con un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina puede requerir dosis más bajas de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y eficacia de S+M en pacientes previamente tratados con otros agentes hipoglicemiantes orales y que fueron transferios a S+M. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y bajo una supervisión adecuada debido a que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La asociación S+M está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la metformina, acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética o historia de una reacción de hipersensibilidad grave a sitagliptina, como anafilaxia o angioedema. También está contraindicada en la insuficiencia renal (por ejemplo, niveles de creatinina sérica mayor o igual a 1,5 mg / dL para los hombres, mayores o iguales a 1,4 mg / dL para las mujeres o aclaramiento de creatinina anormal), que también pueden resultar de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia.

La acidosis láctica es una complicación metabólica grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con este fármaco y es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de condiciones fisiopatológicas, como la diabetes mellitus, y cada vez que hay hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por la concentración elevada de lactato en sangre (> 5 mmol/L), un aumento de la relación lactato /piruvato, una disminución del pH de la sangre, y trastornos electrolíticos. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina son en general > 5 mg/ mL. La incidencia de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es aproximadamente de 0,03 casos/1.000 pacientes-año, con aproximadamente 0,015 casos fatales/1.000 pacientes-año. En más de 20.000 pacientes-año de exposición a la metformina en ensayos clínicos, no hubo informes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa,

incluyendo tanto la enfermedad renal intrínseca como la hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas concomitantes médicas/quirúrgicas y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente mediante el control periódico de la función renal en pacientes tratados con S+M. En particular, el tratamiento de las personas mayores debe ir acompañada de una cuidadosa monitorización de la función renal. El tratamiento con S+M no debe iniciarse en cualquier paciente a menos que la medición del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida. Además, el tratamiento debe interrumpirse de inmediato en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática deteriorada, pueden limitar significativamente la capacidad de despejar el lactato, S+M debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática.

Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol al tomar S+M, ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, S+M se debe interrumpir temporalmente antes de cualquier estudio radiológico intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico que requiere la ingesta restringida de alimentos o líquidos.

El uso de topiramato, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, en la profilaxis de la epilepsia y la migraña con frecuencia puede causar acidosis metabólica dependiente de la dosis. La aparición de acidosis láctica a menudo es sutil, y va acompañada sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, aumento de la somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. No se puede asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. Los pacientes deben ser advertidos para informar rápidamente estos síntomas a su médico en caso de producirse. Los electrolitos séricos, cetonas, glucosa en sangre, pH sanguíneo, niveles de lactato y niveles de metformina en sangre pueden ser útiles para determinar la presencia de acidosis.

Una vez que el paciente está estabilizado con cualquier nivel de dosis los síntomas gastrointestinales, que son comunes al inicio del tratamiento, son poco probablea que se repitan. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría ser debido a la acidosis láctica u otra enfermedad grave. Los niveles de lactato en ayunas en plasma venoso por encima del límite superior de lo normal, pero menos de 5 mmol/L en los pacientes que toman S+M no necesariamente indican acidosis láctica inminente y puede ser explicable por otros mecanismos, como la diabetes o la obesidad mal controlada, la actividad física vigorosa, o problemas técnicos en la manipulación de la muestra. La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que carezca de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En un paciente con acidosis láctica tratado con S+M, el medicamento debe interrumpirse de inmediato y deben instituirse medidas generales de apoyo rápidamente. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml / min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediatamente para corregir la acidosis y retirar la metformina acumulada. Esta gestión a menudo resulta en la reversión inmediata de los síntomas y la recuperación del paciente.

Ha habido informes postcomercialización de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis necrotizantefatal y no fatal hemorrágica en pacientes tratados con sitagliptina con o sin metformina. Después de la iniciación de S+M, los pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, debe interrumpirse la medicación con prontitud y debe ser iniciado el manejo apropiado. Se desconoce si los pacientes con antecedentes de pancreatitis tienen un riesgo mayor para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de S+M.

Debido a que la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, la asociación S+M debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

La metformina y la sitagliptina se excretan fundamentalmente por el riñón. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, S+M está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.

Antes de la iniciación de la asociación de S+M y al menos anualmente a partir de entonces, la función renal debe ser evaluada y verificada de forma normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de la disfunción renal (por ejemplo, personas de edad avanzada), la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y suspenderse la medicación si se presenta evidencia de insuficiencia renal.

Ha habido informes post comercialización sobre un empeoramiento de la función renal en los pacientes tratados con sitagliptina con o sin metformina, incluyendo insuficiencia renal aguda, en ocasiones requieren diálisis. Antes de iniciar el tratamiento con S+M y al menos anualmente a partir de entonces, la función renal debe ser evaluada y verificada de forma normal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de la disfunción renal, especialmente en pacientes de edad avanzada, la función renal debe ser evaluada con mayor frecuencia y suspenderse la medicación si se presenta evidencia de insuficiencia renal.

En los ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, una disminución a niveles subnormales de los niveles previamente normales de vitamina B12 en suero, sin manifestaciones clínicas, se observó en aproximadamente el 7% de los pacientes. Tal disminución, posiblemente debido a la interferencia con la absorción de B12 del complejo del factor intrínseco-B12, es, sin embargo, muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o la administración de suplementos de vitamina B12. Se recomienda la medición de los parámetros hematológicos en forma anual en pacientes tratados con S+M y las aparentes anormalidades deben ser investigadas y manejadas apropiada-mente.

Ciertos individuos (aquellos con insuficiencia de vitamina B12 o de la ingesta de calcio o absorción) parecen estar predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes pueden ser útiles las determinaciones de rutina mediciones de vitamina B12 en suero a intervalos de dos a tres años.

El alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol mientras recibe S+M.

El uso de S+M debe suspenderse temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con el consumo restringido de alimentos y líquidos) y no debe ser renovada hasta que la ingesta oral del paciente se ha reanudado y la función renal se ha evaluado como normal.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con S+M o con sus componentes individuales. La combinación S+M debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesaria.

No se han llevado a cabo estudios en animales con la asociación S+M para evaluar los efectos sobre la reproducción. Los siguientes datos se basan en hallazgos en estudios realizados con sitagliptina o metformina individualmente:

Los estudios de reproducción han sido realizados en ratas y conejos. Las dosis de sitagliptina de hasta 125 mg / kg (aproximadamente 12 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos) no perjudica la fertilidad o daña al feto. Hay, sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados con sitagliptina en mujeres embarazadas.

La sitagliptina administrada a ratas hembra y conejas preñadas desde el primer día de gestación hasta 6 a 20 días (organogénesis) no fue teratogénica a dosis orales de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejos), o aproximadamente 30 y 20 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada en humanos de 100 mg/día. Las dosis más altas aumentan la incidencia de malformaciones de las costillas en la descendencia con las dosis de 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición humana a la dosis máxima humana recomendada.

La sitagliptina administrada a ratas hembras a partir del día 6 de gestación al día 21 de lactancia disminuye el peso corporal en las crías macho y hembra con las dosis de 1000 mg / kg. No se observó toxicidad funcional o de comportamiento en las crías de ratas.

La transferencia placentaria de sitagliptina administrada a ratas preñadas es de aproximadamente 45% a las 2 horas y el 80% a las 24 horas después de la dosis. La transferencia placentaria de la sitagliptina cuando se administra a conejas preñadas fue de aproximadamente 66% a las 2 horas y 30% a las 24 horas.

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día que representan el 3 y 6 veces la dosis diaria máxima recomendada humana de 2000 mg, respectivamente. Sin embargo, ya que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, el clorhidrato de metformina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se han realizado estudios en animales lactantes con los componentes combinados de la asociación S+M. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina y la metformina se excretan en la leche de ratas lactantes. No se sabe si sitagliptina o metformina se excretan en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando esta asociación de S+M se administra a una mujer lactante.

INTERACCIONES

El topiramato y otros inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, la zonisamida, acetazolamida o diclorfenamida) disminuyen el bicarbonato sérico e inducen una acidosis metabólica hiperclorémica. El uso concomitante de estos fármacos puede provocar acidosis metabólica y se deben utilizar con precaución con la asociacion S+M.

Los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal, teóricamente pueden interaccionar con con la metformina compitiendo por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (excepto cimetidina), se recomienda la monitorización cuidadosa del paciente y ajustar la dosis de los fármacos que intervienen en la mediciación

Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control de la glucemia. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos que bloquean los canales de calcio e isoniazida. Cuando estos medicamentos se administran a un paciente que recibe la combinación S+M, el paciente debe ser observado de cerca para mantener un control glucémico adecuado.

La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede producir insuficiencia renal, con la consiguiente acumulación de metformina y riesgo de padecer acidosis láctica. Por tanto, el tratamiento con la asociación S+M debe suspenderse antes de la prueba o en el momento de realizar la prueba y no debe reanudarse hasta 48 horas después de la misma y sólo después de reevaluar la función renal y comprobar que es normal.

Los glucocorticoides (administrados por tanto vías sistémicas como locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Debe informarse al paciente y debe realizarse una monitorización más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos medicamentos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos.

Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con el IECA y al suspenderlo.

REACCIONES ADVERSAS

La Tabla resume las reacciones adversas comunicadas más comunes (> 5% de los pacientes) en un estudio factorial controlado con placebo de 24 semanas en el que sitagliptina y metformina de liberación inmediata se co-administraron a pacientes con diabetes de tipo 2 controlados adecuadamente con dieta y ejercicio.

PRESENTACION

Janumet, XR, comprimidos con 50/500, 50/1000 o 125/1000 mg de sitagliptina/metformina

REFERENCIAS

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