ROSMIPLOSTIN EN VADEMECUM


	DESCRIPCION El romiplostim es una proteína de fusión, análoga a la trombopoyetina que aumenta la producción de plaquetas. No tiene ninguna homología con la trombopoyetina, aunque se acopla perfectamente a su receptor. Se utiliza para prevenir episodios de sangrado en pacientes con púrpura trombocitopénica crónica inmune o idiopática. Mecanismo de acción: el romiplostim es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que ejerce sus efectos farmacológicos través del receptor de la trombopoyetina (TPO) (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula peptídicca está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO. No existe homología secuencial de aminoácidos entre el romiplostim y la TPO endógena. En ensayos clínicos y preclínicos ningún anticuerpo anti-romiplostim reaccionó de forma cruzada con la TPO endógena. Farmacocinética: después de una inyección subcutánea de entre 3 y 15 ?g/kg de romiplostim, las concentraciones séricas máximas de romiplostim se alcanzan a las 7-50 hora. Se observó un amplia variación inter-individual en las concentraciones plasmáticas que no se correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios. El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa de 0,3; 1,0 y 10 ?g/kg, a sujetos sanos descendió de manera no lineal desde 122; 78,8 a 48,2 ml/kg. Este descenso no lineal del volumen de distribución se debe a que el fármaco se fija en las células diana (megacariocitos y plaquetas) que pueden saturarse cuando se administran las dosis más altas. La semivida de eliminación del romiplostim entre 1 y 34 días (mediana, 3,5 días). Esta amplia variación inter-individual se debe a que el aclaramiento plasmático del fármaco depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. Toxicidad: la toxicidad subaguda (4 semanas) ha sido estudiada en ratas y monos, mientras que la toxicidad crónica (6 meses) se ha estudiado en el monos. En general, los efectos observados durante estos ensayos estaban relacionados con la actividad trombopoyética de romiplostim y fueron similares independientemente de la duración del ensayo. Se ha observado mielofibrosis en la médula ósea de las ratas a todos los niveles de dosis evaluados, mielofibrosis que fue reversible cuando se discontinuó el fármaco. Al cabo de un mes en las ratas y los monos se observó una disminución leve del recuento de glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina. También se detectó un efecto estimulante en la producción de leucocitos, con un ligero aumento de los recuentos sanguíneos periféricos de neutrófilos, linfocitos, monocitos y eosinófilos. En el ensayo crónico de larga duración con monos, no modificó los recuentos de glóbulos rojos y leucocitos. En los estudios crónicos, la efectividad del romiplostim disminuyó en las debido a la producción de anticuerpos neutralizantes. Se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos. No se ha investigado el potencial carcinogénico de romiplostim. En los estudios sobre el desarrollo embriofetal en ratones y ratas, sólo se observaron reducciones del peso corporal de la madre en ratones, con signos en los ratones había signos de un aumento de pérdidas postimplantación. En los estudios sobre el desarrollo pre y postnatal en ratas se observó un aumento de la duración de la gestación y un ligero aumento en la incidencia de mortalidad perinatal de las crías. Se sabe que el romiplostim atraviesa la barrera placentaria en las ratas y puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo y estimular la producción plaquetaria del feto. No se han observado efectos del romiplostim sobre la fertilidad en ratas.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la trombocitopenia crónica inmune (Púrpura Trombocitopénica Inmune, PTI ) en pacientes esplenectomizados que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas). Tambien se puede utilizar como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada. Utilice la dosis más baja posible para lograr y mantener una cuenta de plaqueta = 50 x 10⁹/L para reducir el riesgo de sangrado. Administrar el rosmiplostin como una inyección subcutánea semanal con ajustes de dosis ajustes según la respuesta de la cuenta de plaquetas. La dosis prescrita de rosmiplostin puede consistir en un volumen muy pequeño (por ejemplo, 0.15 mL). La dosis inicial de rosmiplostin es de 1 mg/kg basado en el peso corporal real. Utilizar el peso real a la iniciación de la terapia y luego ajustar la dosis semanal de rosmiplostin en incrementos de 1 mg/kg hasta que el paciente logra una plaqueta cuenta = 50 x 10⁹/L según sea necesario para reducir el riesgo de sangrado ; no exceda una dosis semanal máxima de 10 mg/kg . En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes que respondieron al rosmiplostin alcanzaron y mantuvieron la cuenta de plaquetas= 50 x 10⁹/L con una dosis media de 2 mg/kg . Si el recuento de plaquetas es < 50 x 10⁹/L, aumentar la dosis en 1 mg/kg. Si el recuento de plaquetas está en 200 x 10⁹/L durante 2 semanas consecutivas, reducir la dosis en 1 mcg/kg. Si la cuenta de plaquetas es de 400 x 10⁹/L, no administrar rosmiplostim y sSeguir evaluar el recuento de plaquetas semanalmente. Después de la cuenta de plaquetashaya caído < 200 x 10⁹/L, reanudar el rosmiplostin con una dosis reducida de 1 mg/kg. Si el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente para evitar un sangrado clínicamente importante después de 4 semanas de terapia con rosmiplostin a la dosis máxima semanal de 10 mg/kg discontinuar el tratamiento.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El romiplostim está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los componentes de la formulación o a las proteínas derivadas de E. coli. La reaparición de trombocitopenia y hemorragia tras la finalización del tratamiento con el romiplostim es bastante probable. Además, se suspende el tratamiento con romiplostim mientras están siendo administrados fármacos anticoagulantes o antiplaquetarios, aumenta el riesgo de hemorragias. Los pacientes deben ser sometidos a un control estricto ante un posible descenso del recuento plaquetario y tratados médicamente para evitar las hemorragias tras la suspensión del tratamiento con romiplostim. Se recomienda que al interrumpir el tratamiento con romiplostim, se reinicie el tratamiento convencional para la trombocitopenia crónica inmune. El aumento de la reticulina en la médula ósea observado tras la administración de romiplostim es el resultado de la estimulación del receptor de la TPO, con el subsiguiente aumento de la cantidad de megacariocitos en la médula ósea, que a su vez liberarán citocinas. Los cambios morfológicos de las células de la sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de la médulaósea. Por tanto, se recomienda realizar análisis para detectar anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis sanguíneo periférico y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con romiplostim. Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis sanguíneo periférico anormal en los pacientes, deberá interrumpirse la administración de romiplostim. Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Aunque la incidencia de estos acontecimientos observada en los ensayos clínicos fue similar entre romiplostim y placebo se debe tener precaución cuando se administre romiplostim a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo incluyendo, pero no limitados a, factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden) o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, anticonceptivos y terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y fumadores. Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos (ATEs), incluyendo trombosis venosa portal, en pacientes con enfermedad hepática crónica que reciben romiplostim. Romiplostim debe utilizarse con precaución en estas poblaciones. Deben seguirse las recomendaciones para el ajuste de la dosis. El romiplostin no se debe utilizar en otras condiciones clínicas asociadas a trombocitopenia que no sea la PTI. En particular, se deben excluir los síndromes mielodisplásicos debido a que el tratamiento con romiplostim puede incrementar la producción de células blásticas y la progresión de la mielodisplasia a leucemia mioloblástica. La pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con romiplostim, debe motivar la búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad el aumento de reticulina en la médula ósea.
	El romiplostim se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición de mujeres embarazadas a romiplostim, si bien los estudios en animales han mostrado una cierta toxicidad para la reproducción, debido a que este fármaco atraviesa de la barrera placentaria. Se ha observado un aumento de los recuentos plaquetarios fetales en las ratas. Como se desconoce el riesgo potencial en seres humanose el romiplostim no debe utilizarse durante el embarazo excepto cuando se considere claramente necesario. Se desconoce si el romiplostim se excreta en la leche materna. Sin embargo, es probable que ésta se produzca y no pueden descartarse riesgos para el lactante. La decisión acerca de si continuar o interrumpir la lactancia, o si continuar o interrumpir el tratamiento con romiplostim debe tomarse teniendo en cuenta las ventajas de la lactancia para el bebé y las ventajas del tratamiento con romiplostim para la mujer.
	INTERACCIONES No se han realizado estudios de interacciones. Se desconocen las interacciones potenciales de romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a las proteínas plasmáticas. Se han utilizado corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e inmunoglo-bulina anti-D en combinación con el romiplostim en los ensayos clínicos. En el caso de emplearse estos fármacos controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos plaquetarios fuera del intervalo recomendado Debe reducirse o interrumpirse la administración de corticosteroides, danazol y azatioprina cuando se administran en combinación con romiplostim.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas fueron observadas en casi todos los pacientes (91.5%) que participaron en los estudios clínicos en 248 pacientes. La duración media de tratamiento con romiplostim en esta población fue de 50 semanas. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100): Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: trastornos de la médula ósea, tombocitopenia: poco frecuentes: anemia, anemia aplásica, insuficiencia de la médula ósea, leucocitosis, esplenomegalia, trombocitanemia, recuento plaquetario aumentado; recuento plaquetario anormal. Trastornos del sistema inmunológico: muy frecuentes: hipersensibilidad; poco frecuentes: angioedema. Trastornos cardiacos: poco frecuentes: infarto de miocardio; frecuencia cardiaca aumentada. Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes: vértigo. Trastornos oculares: poco frecuentes: hemorragia conjuntival, alteración de la acomodación visual, ceguera, alteración ocular, prurito ocular, aumento del lagrimeo, papiloedema, alteración visua.l Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia vómitos; poco frecuentes: hemorragia rectal, mal aliento, disfagia, enfermedad del reflujo gastroesofágico; hematoquecia, hemorragia bucal, malestar estomacal, estomatitis, decoloración dental Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: fatiga, edema periférico, enfermedad semejante a la gripe, dolor, astenia, pirexia, escalofríos, irritación en el lugar de la inyección; poco frecuentes: hemorragia en el lugar de la inyección; dolor en el pecho; irritabilidad, malestar, edema facial, sofocos; sensación de inquietud. Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: trombosis venosa portal, aumento de las transaminasas. Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: gripe, infección localizada, nasofaringitis Lesiones traumáticas: frecuentes: contusión. Exploraciones complementarias: poco frecuentes: aumento de la presión arterial, aumento de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la temperatura corporal, pérdida de peso, aumento de peso Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: intolerancia al alcohol, anorexia, pérdida de apetito, deshidratación, gota. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: artralgia, mialgia, espasmo muscular, dolor en la espalda, dolor en las extremidades, dolor de huesos; poco frecuentes: tensión muscular; debilidad muscular, dolor en el hombro, espamo muscular. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): poco frecuentes: mieloma múltiple, mielofibrosis. Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes:, mareos, migraña, parestesia; poco frecuentes: clonus, disgeusia, hipoestesia, hipogeusia, neuropatía periférica, trombosis del seno transverso. Trastornos psiquiátricos: frecuentes: insomnio; poco frecuentes: depresión, sueños anormales. Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: presencia de proteínas en orina. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: hemorragia vaginal. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: embolia pulmonar;poco frecuentes: tos, rinorrea, garganta seca, disnea, congestión nasal, dolor al respirar Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: prurito, equimosis, erupción; poco frecuentes: alopecia, reacción fotosensibilidad, acné, dermatitis de contacto, sequedad de piel, eczema, eritema, erupción exfoliativa, crecimiento de pelo anormal; prurigo, púrpura, erupción papular, erupción pruriginosa, nódulos en la piel, olor anormal de la piel, urticaria Trastornos vasculares: frecuentes: enrojecimiento, poco frecuentes: trombosis venosa profunda, hipotensión, embolismo periférico. isquemia periférica, flebitis, tromboflebitis superficial, trombosis Además, de las reacciones adversas anteriores se consideran relacionadas con el tratamiento con romiplostim la trombocitosis (3 pacientes entre 271), la trombocitopenia al retirar el tratamiento (4/271) y la progresión a síndromes mielodisplásicos.
	PRESENTACION Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable. AMGEN EUROPE
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	Monografía creada el 11 de Junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).