DESCRIPCION

El rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa, activo por vía oral, altamente selectivo. Se utiliza la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla y para la prevención del ictus en los pacientes con fibrilación auricular.

Mecanismo de acción: el rivaroxaban es un inhibidor altamente selectivo y directo del factor Xa. La inhibición del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de la coagulación de la sangre, inhibiendo tanto la formación de trombina como la formación de trombos. El rivaroxaban no inhibe la
trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas.

Farmacocinética: después de una dosis oral de 10 mg la biodisponibilidad absoluta de rivaroxaban es elevada (80% - 100%). El fármaco se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) de 2 a 4 horas después de la ingestión de la dosis. La ingesta de alimentos con rivaroxaban (a la dosis de 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmax.

El rivaroxaban presenta una farmacocinética lineal hasta unos 15 mg administrados una vez al día. A dosis más altas, rivaroxaban muestra una disminución de la absorción con una reducción dosis-dependiente de la biodisponibilidad y de la tasa de absorción. Este efecto es más marcado en ayunas que después de la ingesta de alimentos.

La variabilidad de la farmacocinética de rivaroxaban es moderada; con una variabilidad interindividual (CV
%) entre el 30 y el 40%, excepto el día de la intervención quirúrgica y el siguiente día, cuando la variabilidad
de la exposición es alta (70%).

Después de la administración por vía intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas.

La unión a las proteínas plasmáticas humanas es alta, (92%- 95%) en particular a la albúmina sérica. El volumen de distribución es moderado, con un Vss de aproximadamente 50 litros.

Aproximadamente el 60-70% de la dosis de rivaroxaban se metaboliza eliminándose por igual por vía urinaria y fecal. El 30% se elimina inalterado por vía renal. El rivaroxaban es metabolizado mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y así como mediante otros mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. Según investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).

En plasma humano el compuesto más importante es rivaroxaban en forma inalterada es , y no hay presencia de
metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Después de la administración por vía oral de una dosis de 10 mg, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción, con semividas de eliminación medias entre 7 y 11 horas.

Los pacientes de edad avanzada presentan unas concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más
jóvenes, con unos valores medios de la AUC 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis.

No se han observado diferencias significativas en los que refiere a sexo, etnias o peso corporal.

Los pacientes insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A), sólo muestran cambios menores en la farmacocinética de rivaroxaban (aumento medio del AUC de rivaroxaban de 1,2 veces). En los pacientes insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), la AUC media de rivaroxaban aumenta
significativamente en 2,3 veces, en comparación con voluntarios sanos. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.
La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementa en un factor de 2,6 en pacientes con insuficiencia
hepática moderada, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del T aumenta en un factor de 2,1. Por lo tanto, el rivaroxaban está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Puede utilizarse con precaución en pacientes cirróticos con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada a coagulopatía.

No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. El rivaroxaban se debe utilizar con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min.

Toxicidad: en los estudios preclínicos de toxicidad no se han observado efectos que representen algún peligro especial para los seres humanos. Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica incrementada del rivaroxaban. En las ratas, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de IgG e IgA, a niveles de exposición clínicamente relevantes.
La toxicidad reproductiva está relacionada con el modo de acción farmacológico de rivaroxaban (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). A concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes se observó toxicidad embriofetal (pérdida después de la implantación, retraso o progreso de la osificación, varias manchas hepáticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, así como cambios placentarios. En el estudio prenatal y postnatal en ratas, se observó una disminución de la viabilidad de las crías a dosis que fueron tóxicas para las hembras.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.

Administración oral:

• Adultos: La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxaban, tomado una vez al día. La dosis inicial debe tomarse entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia.
  La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo
  venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica.
  • En los pacientes sometidos a cirugía mayor de cadera, se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas.
  • En los pacientes sometidos a cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2
    semanas.
    No son necesarios reajustes de las dosis en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, insuficiencia renal o mayores de 65 años.
• Niños y adolescentes: el rivaroxaban no está recomendado para uso en niños o adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular:

Administración oral:

• Adultos: se han utilizado dosis de 5 mg dos veces al día.
• Niños y adolescentes: el rivaroxaban no está recomendado para uso en niños o adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El rivaroxaban está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación. También está contraindicado en las hemorragias activas, clínicamente significativas y en las hepatopatías, asociadas a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragias

En los pacientes con riesgo de hemorragias se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos de complicaciones hemorrágicas después del inicio del tratamiento. Esto puede hacerse mediante exámenes físicos periódicos de los pacientes, una observación estrecha del drenaje de las heridas y determinaciones periódicas de hemoglobina. Cualquier disminución inexplicada de la hemoglobina o de la presión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban pueden estar aumentadas significativamente, con el correspondiente riesgo de hemorragia. No se recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.
Igualmente, el rivaroxaban se debe con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min y en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) que reciban concomitantemente otros medicamentos que puedan aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban.

El rivaroxaban se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de rivaroxaban en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, en particular relacionada con un riesgo intrínseco de hemorragia, y evidencias de que el rivaroxaban atraviesa la placenta. El rivaroxaban está contraindicado durante el embarazo.
Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con rivaroxaban.

No se dispone de datos sobre el uso de rivaroxaban en mujeres en período de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxaban se excreta en la leche. Por lo tanto, la administración de este fármaco está contraindicada durante la lactancia. Debe tomarse la decisión sobre si discontinuar la lactancia o
interrumpir/abstenerse del tratamiento.

INTERACCIONES

La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día o ritonavir produce un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces de la AUC media de rivaroxaban, y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la Cmax media de rivaroxaban, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de rivaroxaban en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como el ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

Cabe esperar que el fluconazol tenga un menor efecto sobre la exposición a rivaroxaban por lo que puede administrarse concomitantemente con precaución.

Los fármacos que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en un menor grado. La claritromicina por ejemplo, considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor débil a moderado de la P-gp, produce un aumento de 1,5 veces de al AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,4 veces de la Cmax. Este aumento no se considera clínicamente relevante. La eritromicina, que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produce un aumento de 1,3 veces de la AUC y la Cmax medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera clínicamente relevante

Después de la administración combinada de enoxaparina con rivaroxaban, se observa un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afecta a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxaban. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitantemente con cualquier otro anticoagulante

No se ha observado ninguna prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la administración concomitante de rivaroxaban y naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada. Tampoco se han observado efectos clínicamente significativos después de la administración concomitante de ácido acetilsalicílico. El clopidogrel puede producir un aumento del tiempo de sangrado.
Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, porque estos medicamentos aumentan, de por sí,
el riesgo de hemorragia

La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 , produce una reducción del 50% de la AUC media de rivaroxaban, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores potentes del CYP3A4
(por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan o Hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxaban. Los inductores potentes del CYP3A4 deben administrarse con precaución.

No se han observado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la 6 P-gp) o atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp).

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observadas en 4.571 pacientes tratados con rivaroxaban tras ser sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla) durante un periodo de hasta 39 días se presentaron un 14% de los paciente. Se produjeron sangrados o anemia en aproximadamente el 3,3% y 1% de los pacientes, respectivamente. Otras reacciones adversas frecuentes fueron náuseas, aumento de la GGT y un aumento de las transaminasas. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, astenia, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada.

Las frecuencias se definen como:
Frecuentes: = 1/100 a < 1/10
Poco frecuentes: = 1/1.000 a < 1/100
Raras: = 1/10.000 a < 1/1.000
Muy raras: < 1/10.000
No conocidas: no pueden calcularse a partir de los datos disponibles

• Reacciones adversas cardíacas: poco frecuentes: taquicardia
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia; poco frecuentes: Trombocitemia (incl. aumento del recuento de plaquetas)
• Reacciones adversas sobre el SNC: poco frecuentes: síncope
• Reacciones adversas sobre el sistema digestivo: frecuentes: naúsea; poco frecuentes: estreñimiento, diarrea, dolor abdominal y gastrointestinal (incl.
  dolor abdominal superior, molestias estomacales), dispepsia (incl. molestias epigástricas), sequedad de boca y vómitos
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: insuficiencia renal (incl. aumento de creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre).
• Reacciones adversas dermatológicas: prurito (incl. casos raros de prurito generalizado), exantema, urticaria (incl. casos raros de urticaria generalizada), contusión. Dermatitis alérgica
• Reacciones adversas generales: frecuentes: aumento de las transaminasas; poco frecuentes: aumento de la lipasa, aumento de la amilasa, hiperbilirrubinemia, aumento de la LDH, aumento de la fosfatasa alcalina; raras:aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT). Edema localizado, edema periférico, sensación de malestar (incl. fatiga, astenia), fiebre.
• Trastornos vasculares: frecuentes: Hemorragia después de la intervención (incl. anemia postoperatoria y
  hemorragia de la herida); poco frecuentes: Hemorragia (incl. hematoma y casos raros de hemorragia
  muscular), hemorragia del tracto digestivo (incl. hemorragia gingival, hemorragia rectal, hematemesis), hematuria (incl. presencia de sangre en la orina), hemorragia del aparato genital (incl. menorragia), hipotensión (incl. disminución de la presión arterial, hipotensión durante la intervención), epistaxis; de origen desconocido: Sangrado en un órgano crítico (por ejemplo, cerebro) hemorragia adrenal, hemorragia
  conjuntival, hemoptisis

La sobredosis después de la administración de rivaroxaban puede causar complicaciones hemorrágicas debido a sus propiedades farmacodinámicas. No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico del rivaroxaban. Puede considerarse el uso de carbono activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por rivaroxaban.

PRESENTACION

• Xarelto, comp. 10 mg BAYER SCHERING PHARMA, JOHNSON & JOHNSON

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