RISPERIDONA

DESCRIPCION

La risperidona es un fármaco activo por vía oral considerado como primera opción para el tratamiento de las psicosis. También es eficaz en el tratamiento del síndrome de La Tourette. Presenta la ventaja sobre otros fármacos antipsicóticos de producir menos síntomas extrapiramidales y de no estar asociado al desarrollo de agranulocitosis. La forma inyectable intramuscular de la risperidona se utiliza en pacientes esquizofrénicos en los que es difícil la administración oral.

Mecanismo de acción: la risperidona es un antagonista selectivo monoaminérgico con una elevada afinidad frente a los receptores serotoninérgicos (5-HT2) y dopaminérgicos (D2). El tratamiento convencional de los síndrome psicóticos se basa en la teoría de que las vías dopaminérgicas hiperactivas contribuyen a las manifestaciones de la esquizofrenia y, por lo tanto, que el bloqueo de los receptores D2 debe aliviar, como de hecho ocurre, los síntomas de la enfermedad. Los antipsicóticos convencionales alivian los síntomas positivos de la esquizofrenia tales como las alucinaciones, delusiones y comportamientos erráticos, pero, al mismo tiempo el bloqueo D2 es responsable de la aparición de los síntomas extrapiramidales. Sin embargo, en la esquizofrenia también están implicadas vías serotoninérgicas y se considera que los efectos terapéuticos de la risperidona se deben a la combinación de sus efectos antagonistas de la dopamina y la serotonina. En efecto, algunos autores señalan que un exceso de dopamina en el sistema límbico es el responsable de los síntomas positivos de la esquizofrenia, que el bloqueo de la dopamina en el tracto mesocortical es el responsable de los efectos negativos y que, en las vía nerviosas que se proyectan desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado es la que produce los síntomas extrapiramidales. Al antagonizar los efectos de la dopamina en estas tres áreas, los antipsicóticos convencionales alivian los síntomas positivos pero empeoran los síntomas negativos y producen los síntomas extrapiramidales. Por su parte, la risperidona antagoniza los receptores D2 pero sólo en el sistema límbico. En el tracto mesocortical la risperidona muestra un bloqueo serotoninérgico lo que ocasiona un exceso de dopamina y un aumento de la transmisión de esta neurotransmisor. Este exceso de dopamina eliminaría los síntomas negativos. Pero además, en las vías neuronales que van de la sustancia negra al cuerpo estriado, la risperidona no actúa sobre la dopamina, evitándose de esta manera los efectos extrapiramidales.

El bloqueo de los receptores dopaminérgicos en el tracto tuberoinfundibular ocasiona la secreción de prolactina y, por lo tanto, la risperidona produce hiperprolactinemia, con la consiguiente ganancia de peso y en las mujeres, menstruaciones irregulares. Estos efectos son dosis-dependientes, existiendo la posibilidad en el caso de dosis excesivas de risperidona de un aumento de la incidencia de los carcinomas dependientes de prolactina.

Como ocurre con otros bloqueantes serotoninérgicos 5-HT2, la risperidona muestra otras propiedades farmacológicas sobre otros receptores. Al unirse a los receptores alfa-1-adrenérgicos, la risperidona puede ocasionar hipotensión. Otras reacciones adversas se explican por sus propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas.

Farmacocinética: la risperidona se administra por vía oral y por vía intramuscular. Después de una dosis, el fármaco se absorbe en su totalidad independientemente de la presencia o no de alimentos, alcanzándose las concentraciones máximas en el plasma en 1-2 horas. Tanto la risperidona como sus metabolitos se unen en gran proporción a las proteínas del plasma, siendo más elevadas las concentraciones de fármaco libre en los pacientes con enfermedades hepáticas. La risperidona es metabolizada por la isoenzima CYP 2D6 del citocromo hepático P450 y también por N-desalquilación. El metabolito más importante, la 9-hidroxi-risperidona es farmacológicamente tan eficaz como la misma risperidona. Los fármacos que inhiben o inducen la isoenzima CYP 2D6 pueden afectar la eficacia y la incidencia de reacciones adversas producidas por la risperidona.

La risperidona y su metabolito principal se distribuyen en la corteza frontal y el cuerpo estriado del cerebro siendo su semi-vida de permanencia en estos tejidos mayor que la semi-vida plasmática. La risperidona tiene una semi-vida plasmática de unas 3 horas mientras que la 9-hidroxi-risperidona tiene una semi-vida de 2 horas.

La risperidona se elimina principalmente por vía renal (90%), siendo excretada solo una pequeña cantidad con las heces. La disfunción renal representada por un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min prolonga la eliminación de la risperidona y de su metabolito, por lo que las dosis se deben reducir en los pacientes renales.

Toxicidad: En los estudios de toxicidad de hasta 12 meses de administración oral en ratas y perros, los efectos fundamentales fueron la estimulación de la glándula mamaria y los cambios en el aparato genital femenino y masculino mediados por prolactina, y los efectos en el SNC como sedación, relacionados con la actividad farmacológica de la risperidona.

En los estudios de reproducción de risperidona por vía oral, los efectos mediados por la prolactina consistieron en un retraso en el ciclo estrogénico.

En ratas macho aparecieron adenomas tubulares renales a dosis de 40 mg/kg/cada dos semanas. Se desconoce el mecanismo subyacente de los tumores renales en ratas macho Wistar ya que en otras especies animales a las que se administró risperidona vía oral, no se observó un aumento, relacionado con el tratamiento, en la incidencia de tumores renales. Así, por ejemplo, no se han producido cambios relacionados con el riñón en perros tratados crónicamente con el fármaco. Se desconoce, en términos de riesgo en humanos, la importancia de la supuesta formación de tumores renales en la subraza específica de rata.

La risperidona no ha mostrado ningún efecto mutágeno en la batería de pruebas estándar que ponen de manifiesto este efecto.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de desórdenes psicóticos (psicosis aguda, esquizofrenia, depresión psicótica):

Administración oral:

• Adultos y adolescentes de > 15 años: se recomienda comenzar el tratamiento con dosis de 2 mg/día en una o dos administraciones. El día 2 esta dosis se puede aumentar a 4 mg en una o dos administraciones. El tercer día, aumentar a 6 mg. En algunos pacientes este escalado de dosis puede ser más lento. Los siguientes incrementos de las dosis, si fuesen necesarios, cada uno de 2 mg se deben realizar a intervalos semanales. No se ha demostrado que dosis por encima de los 6 mg/día aporten beneficios adicionales, mientras que puede aumentar el riesgo de síntomas extrapiramidales. En el caso de adoptarse la dosis de 8 mg/día, se recomienda dividir esta dosis en dos veces durante 2 o 3 días y luego, administrar una sola vez al día. No se recomiendan dosis superiores a los 8 mg/kg
• Ancianos: inicialmente 0.5 mg dos veces al día aumentando la dosis en 0.5 mg cada dos días. Por encima de 1.5 mg/día, los incrementos se deben hacer a intervalos semanales.
• Niños < 15: se desconoce la seguridad y eficacia de la risperidona en esta indicación

Administración intramuscular:

• Adultos: La dosis recomendada es de 25 mg por vía i.m cada dos semanas. En algunos pacientes que no respondan a esta dosis, pueden administrarse 37.5 o 50 mg cada 2 semanas. No se han observado beneficios adicionales con dosis superiores a los 50 mg

Tratamiento de alteraciones del comportamiento tales como agitación, agresión y psicosis producidos por alteraciones orgánicas cerebrales o demencia en pacientes geriátricos:

Administración oral:

• Ancianos: iniciar el tratamiento con 0.5 mg dos veces al día. Si fuese necesario aumentar las dosis con incrementos de 0.5 mg una o dos veces al día. No se recomiendan dosis de 2 mg/día en 1 o 2 tomas cuando el anciano reside en su domicilio, si bien se pueden aumentar algo estas dosis cuando el paciente se encuentra en un residencia bajo control médico y se necesitan estas dosis para mantener o mejorar su estado funcional

Tratamiento de la manía bipolar:

Administración oral:

• Adultos: en la mayor parte de los estudios, la dosis inicial de risperidona fue de 2 o 3 mg una vez al día, aumentando progresivamente las dosis con incrementos de 1 o 2 mg/día. No se han estudiado dosis > 6 mg/día en esta indicación. No hay datos clínicos que avalen la eficacia de la risperidona a largo plazo, ya que los estudios realizados fueron de corta duración (3 semanas)

Tratamiento de los tics crónicos incluyendo el síndrome de la Tourette:

Administración oral:

• Adolescentes y niños de > 11 años: en un estudio, unos niños con tics que no habían respondido a un tratamiento con clonidina o haloperidol fueron tratados con 0.5 mg de risperidona administrados a la hora de acostarse, aumentando las dosis en 0.5 mg cada 5 días hasta un máximo de 2.5 mg en dos veces. Todos los pacientes mostraron una mejoría de los síntomas en la escala de medición de la intensidad de los tics, con reducciones del 18 al 66% en esta escala.

Tratamiento del autismo:

Administración oral:

• Niños: se han utilizado varias dosificaciones, comenzando el tratamiento con 0.5 mg una vez al día a la hora de acostarse, aumentando la dosis en 0.5 mg cada 3 días ( mg/semana) hasta un máximo de 6 mg/día. En algunos estudios, las dosis medias que mostraron una respuesta óptimas fueron de 1.2 mg/día. En otros estudios, los niños de un peso inferior a los 20 kg iniciaron el tratamiento con 0.25 mg/día con incrementos de 0.5 mg cada 4 días, con un valor medio de 1.48 mg/día. Otros autores utilizan dosis basadas en el peso del paciente (p.ej. entre 0.01 y 0.06 mg/kg/día), administrando el fármaco por la mañana. Sin embargo, dada la variedad de los estudios no se han establecido pautas de tratamiento en esta indicación y no se han identificado las dosis mínimas efectivas.

Dosis máximas:

• Adultos: 8 mg/día. En sujetos debilitados, pueden ser necesarias dosis menores
• Ancianos: 4 mg/día, excepto en casos especiales
• Adolescentes > 15 años : 8 mg/día. Los pacientes debilitados pueden requerir unas menores dosis diarias
• Adolescentes < 15 años: se desconocen cuales son las dosis máximas
• Niños: no se han evaluado la seguridad y eficacia de la risperidona en esta población

Pacientes con insuficiencia hepática: las dosis se deben reducir en estos pacientes. Se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al día, aumentando las dosis con incrementos de 0.5 mg dos veces al día mientras que sea bien tolerados. No se deben aumentar las dosis en más de 1.5 mg dos veces al día por semana.

Pacientes con insuficiencia renal: CrCl < 30 ml/min: se recomienda una dosis inicial de 0.5 mg dos veces al día. Aumentar las dosis con incrementos de 0.5 mg dos veces al día sin sobrepasar incrementos de 1.5 mg dos veces al día por semana.

Cuando la risperidona va a reemplazar a otros antipsicóticos, se recomienda si ello es posible, i nterrumpir de forma gradual el tratamiento previo, al mismo tiempo que se inicia la terapia con risperidona. Se debe evaluar periódicamente la necesidad de continuar con la medicación antiparkinsoniana preexistente.

CONTRAINDICACIONES

Las autoridades sanitarias señalan que los ancianos con demencia psicogénica tratados con fármacos antipsicóticos como la risperidona tienen un mayor riesgo de muerte en comparación el placebo. Los resultados de varios estudios clínicos controlados por placebo en ancianos con demencia, de una duración de 10 semanas, demuestran que los pacientes tratados con el fármaco tienen un riesgo de muerte del 1.6 a 1.7 veces mayor que los tratados con placebo. Aunque las causas de la muerte en los sujetos tratados con risperidona fueron variables, en la mayor parte de los casos fueron debidas a infecciones (neumonía) o insuficiencia cardíaca. No esta aprobado el uso de la risperidona en pacientes con psicosis demencial.

La risperidona está contraindicada en aquellos pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Debido al bloqueo a-adrenérgico, la risperidona inhibe los mecanismos vasoconstrictores y puede producir vasodilatación. El resultado es una reducción de las resistencias periféricas y una reducción de la presión arterial, en particular la ortostática. Por este motivo, la risperidona se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión preexistente o con enfermedades cerebrovasculares. También se debe usar con cautela en pacientes con enfermedades cardiovasculares, historia de isquemia o de infarto o anormalidades de la conducción. Algunas condiciones que pueden predisponer a la hipotensión son la hipovolemia y la deshidratación. En estos casos se deben extremar las precauciones y, si se produce hipotensión, reducir las dosis.

Como ocurre en todos los casos de esquizofrenia, es posible un aumento de la idea de suicidio en los pacientes tratados con risperidona. Se recomienda una estrecha supervisión de los pacientes y el control de la medicación.

La risperidona se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedad de Parkinson debido a la posibilidad de que se manifiesten efectos extrapiramidales.

En los estudios clínicos realizados la incidencia de convulsiones asociadas a la risperidona fue inferior al 0.3%. Sin embargo, el fabricante recomienda precaución al administrar risperidona a pacientes epilépticos o con tumores cerebrales.

Las propiedades antieméticas de la risperidona pueden enmascarar algunas enfermedades del tracto digestivo como por ejemplo una obstrucción. Por otra parte la risperidona ha sido asociado a alteraciones de la motilidad esofágica y se han dado casos de neumonía por aspiración del contenido gástrico. Por este motivo se recomienda una estrecha la vigilancia de los pacientes con disfunción esofágica.

Aunque no existen evidencias que relacionen la administración crónica de risperidona con la tumoricidad, el aumento de los niveles plasmáticos de prolactina producido por el antagonismo de los receptores dopaminérgicos, se ha observado un aumento de las neoplasias mamarias en las ratas. Como el cáncer de mama es dependiente de la prolactina en un 30% de los casos, se deberá utilizar la risperidona con precaución en pacientes con este tipo de cáncer.

La risperidona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Se desconoce si el uso de este fármaco es seguro durante el embarazo, aunque los estudios en animales no han puesto de manifiesto efectos teratogénicos o mutagénicos. Sin embargo, la risperidona atraviesa la barrera placentaria y ha mostrado aumentar la mortalidad post-natal en los animales de laboratorio. No se recomienda el uso de la risperidona durante el embarazo a menos de que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto.

La risperidona se debe excreta en la leche de los animales de laboratorio. Como se desconoce si ocurre lo mismo en el ser humano, no se aconseja la lactancia durante los tratamientos con risperidona.

Como la risperidona puede afectar la capacidad de juicio, razonamiento y rendimiento motor, los pacientes deben ser advertidos del peligro de conducir automóviles o manejar maquinaria hasta que comprueben como son afectados por la medicación.

La risperidona puede inducir fotosensibilidad, debiendo ser advertidos los pacientes para que no tomen el sol y utilicen filtros solares adecuados en las áreas expuestas.

INTERACCIONES

La risperidona se metaboliza por la isoenzima CYP 2D6 del citocromo P450. Los fármacos que inducen esta enzima pueden, por lo tanto, acelerar su metabolismo y reducir su eficacia terapéutica. Algunos fármacos pertenecientes a esta categoría son la carbamazepina, el fenobarbital, la rifampina y el ritonavir. Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de la CYP 2D6 reducen el aclaramiento de la risperidona con lo que puede aumentar la incidencia de reacciones adversas, en particular los síntomas extrapiramidales. Algunos fármacos inhibidores de la CYP 2D6 son la amiodarona, la cimetidina, la clomipramina, la desipramina, la propafenona, la quinidina, el ritonavir, la tioridazina y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Así, por ejemplo, se ha descrito un caso de un paciente tratado con risperidona y fluoxetina que desarolló una discinesia tardía.

La risperidona prolonga el intervalo QT y debe ser usada con precaución si se administra con otros fármacos que tienen el mismo efecto. Por este motivo la administración concomitante de risperidona y cisaprida está contraindicada. Otros fármacos que prolongan el intervalo QT incluyen los antiarrítmicos de clase IA (p.ej. quinidina y procainamida) y de clase III (p.ej, amiodarona, ibutilida y sotatol), los antidepresivos tricíclicos y algunos tetracíclicos (p.ej. amoxapina y maprotilina) y otras medicaciones antipsicóticas (p.ej. fenotiazinas, haloperidol y serpindol). También prolongan el intervalo QT el astemizol, el trióxido de arsénico, el bepridil, diltiazem, grepafloxacina, terfenadina. esparfloxacina, verapamil, bromperidol, disopiramida, dolasetron, encainida, eritromicina, flecainida, probucol y tocainida.

Otros antagonistas de la dopamina, como las fenotiazinas y el haloperidol pueden causar efectos aditivos si se administran concomitantemente con la risperidona y deben utilizar con precaución.

La risperidona puede inhibir los efectos antiparkinsonianos de algunos fármacos como la bromocriptina, levodopa, pergolide, pramipexol o ropinirol como consecuencia de su efecto bloqueante de los receptores de dopamina del cerebro.Como regla general, se recomienda evitar la administración de risperidona a los pacientes con Parkinson medicados a menos que los beneficios potenciales del fármaco compensen el riesgo de una pérdida de eficacia de la levodopa o de otros antiparkinsonianos.

La risperidona administrada en dosis repetidas de 4 mg/día no afectó las concentraciones de valproato (1.000 mg/día en 3 dosis) previas a su administración, pero aumentó las concentraciones máximas del valproato en un 20%

Debido a sus efectos primarios sobre el sistema nervioso central, la risperidona puede aumentar los efectos ansiolíticos o sedantes de otras medicaciones como los hipnóticos, la entacapona, el tramadol o el alcohol.

La risperidona puede inducir hipotensión ortostática, un efecto que puede incrementar los efectos de los fármacos antihipertensivos. En los pacientes que se encuentren medicados con este tipo de fármacos, se recomiendan dosis iniciales de risperidona más bajas y un escalado de los dosis más lento.

Como medida de precaución, no se deben administrar concomitantemente los fármacos antipsicóticos como la risperidona con fármacos que estimulan la producción de prolactina como los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (p.ej. el cetrorelix, ganirelix, goserelina, leuprolide, o triptorelina).

La risperidona produce un aumento de los niveles de prolactina y aldosterona en la analítica sanguínea.

REACCIONES ADVERSAS

La risperidona es un potente antagonista de los receptores a1-adrenérgicos y puede producir hipotensión. Esta hipotensión es mas probable que se desarrolle al inicio de un tratamiento, y sus síntomas incluyen mareos, desvanecimientos, taquicardia sinusal y síncope. La incidencia del síncope, estimada a partir de los resultados de los estudios clínicos es de aproximadamente el 0.2%, siendo los enfermos de la tercera edad o los pacientes debilitados más propensos a esta reacción adversa. Se recomienda una vigilancia especial sobre estos enfermos, si bien esta reacción adversa suele desaparecer rápidamente sin necesidad de discontinuar la medicación.

La incidencia de síntoma extrapiramidales (p.ej. acatisia, reacción distónica, seudoparkinsonismo) es mucho menor con la risperidona (aproximadamente un 2.1%) en comparación con otros antipsicóticos como el haloperidol. Esto se debe, como se ha indicado anteriormente, a que las risperidona tiene un efecto antagonista de la serotonina que contrarresta su actividad dopaminérgica. Sin embargo los efectos extrapiramidales son dosis-dependientes y dosis de risperidona por encima de los 10 mg/día aumentan el riesgo de que estos se desencadenen.

De igual forma, la incidencia de acatisia y distonía es mucho menor con la risperidona que con el haloperidol.

La discinesia tardía es un desorden que se ha asociado a los tratamientos con antipsicóticos, en particular con fenotiazinas. En el caso de la risperidona se han descrito efectos discinéticos en particular en pacientes que ya padecen la enfermedad. En general, la aparición de síntomas extrapiramidales predice un desarrollo de discinesia tardía. Aunque no existe evidencia suficiente que asocie la aparición de discinesia tardía después de un tratamiento prolongado con risperidona, esta posibilidad debe ser tenida en cuenta, en particular en ancianos. Por otra parte, es posible que la risperidona enmascare los síntomas de una discinesia tardía, síntomas que pueden aparecer al discontinuar el tratamiento.

En el caso de que se desarrolle una discinesia tardía evidente, debe considerarse la discontinuación de la risperidona.

Se ha descrito el síndrome neuroléptico maligno en algunos pocos pacientes tratados con risperidona. El síndrome neuroléptico maligno se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones del sistema nervioso autónomo (hipertensión arterial, taquipnea, diaforesis, incontinencia urinaria), alteraciones mentales, así como incremento de algunos parámetros analíticos. En el caso de la risperidona, la aparición de este síndrome no parece ser dosis-dependiente. La experiencia existente con otros neurolépticos sugiere que algunos factores (estrés por altas temperaturas, cansancio, deshidratación, etc) pueden predisponer a la aparición de este síndrome que suele producirse en pacientes jóvenes. Si se produjera este síndrome durante el tratamiento con risperidona, se debe discontinuar inmediatamente la medicación e iniciar un tratamiento adecuado.

Se han observado convulsiones en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento con risperidona (0.35).

La risperidona y su metabolito principal, 9-hidroxi-risperidona alargan el intervalo QT. Algunos fármacos que prolongan este intervalo han mostrado producir torsades de pointes, aunque no se comunicado casos de este efecto adverso en el caso de la risperidona. Los pacientes con alguna alteración del ritmo puede ser más susceptibles a esta reacción. Se ha comunicado algún caso aislado de taquicardia ventricular.

Como consecuencia de sus efectos farmacológicos, la risperidona aumenta los niveles plasmáticos de prolactina, que pueden producir galactorrea, aumento de peso, disminución de la líbido, irregularidades menstruales o anovulación en las mujeres. Estos efectos son más acusados en las mujeres que en los hombres. Cuando se discontinua el tratamiento, los niveles de prolactina vuelven a la normalidad.

Las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central producidas por la risperidona pueden ser similares a los síntomas neurológicos de algunas enfermedades del SNC. En el 8% de los pacientes se manifiesta somnolencia siendo este el efecto adverso más frecuente. Otros efectos adversos son agitación, ansiedad, insomnio y jaquecas. Con menor frecuencia pueden manifestarse visión borrosa, fatiga, rinitis, aumento de la líbido, impotencia y disfunción eyaculatoria.

Se han comunicado algunos raros casos de priapismo que a veces han requerido una intervención quirúrgica y también se ha publicado un caso de púrpura trombótica trombocitopénica en una mujer tratada con la risperidona, que se recuperó después de un tratamiento adecuado.

Se han publicado varios informes de sobredosis aguda de risperidona con dosis estimadas que van de 20 a 300 mg sin víctimas mortales. En general, los signos y los síntomas son los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión y síntomas extrapiramidales. Uno de los casos, con una sobredosis estimada de 240 mg, se asoció con hiponatremia, hipopotasemia, QT prolongado, y aumento del QRS. En otro caso, una sobredosis estimada de 36 mg, estuvo asociada a convulsiones.

En caso de sobredosis se debe proporcionar atención de apoyo incluyendo una estrecha supervisión y seguimiento médico. El tratamiento debe consistir en las medidas generales empleadas en el tratamiento de la sobredosis con cualquier medicamento: asegurar una adecuada vía aérea, así como oxigenación y ventilación; monitorizar el ritmo cardíaco y los signos vitales; usar medidas de apoyo y sintomáticas.

No existe un antídoto específico para la risperidona.

PRESENTACION

• RISPERDAL CONSTA, inyectable intramuscular en viales de 12.5, 25, 37.5, o 50 mg. JANSSEN-CILAG
• RISPERDAL, comprimidos de 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg y mg. También existe una solución para administración oral de 1 mg/ml. JANSEN CILAG
• RISPERIDONA RATIOPHARM, comprimidos de 0.25 . LABORATORIOS RATIOPHARM
• RISPERIDONA STADA, comp.de 1, 3 y 6 mg. LABORATORIOS STADA
• SEDONIA, comprimidos de 1 y 3 mg. LABORATORIOS VITA
• ARKETIN, comprimidos de 1, 3 y 6 mg. FERRER INTERNACIONAL

REFERENCIAS

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