DESCRIPCIÓN

El ramipril es un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) activo por vía oral para el tratamiento de la hipertensión. El ramipril per se es inactivo, pero después de su absorción intestinal es convertido en el hígado al ramiprilat, un metabolito activo de una semi-vida de eliminación tan larga que permite su administracién en dosis únicas al día. Las propiedades farmacodinámicas del ramipril son similares a las de otros inhibidores de la ECA. Ni el ramipril ni su metabolito activo contienen grupos sulhídrilo que ha sido considerado responsable de muchos de los efectos secundarios del captopril. El ramipril también es eficaz en la prevención del ictus, del infarto de miocardio y en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. También ha demostrado reducir la proteinuria y retrasar la progresión de la nefropatía diabética.

Mecanismo de acción: el ramiprilat, metabolito activo del ramipril compite con la angiotensina I, sustrato de la enzima de conversión de la angiotensina, bloqueando su conversión a angiotensina II. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y mediador de la actividad de la renina, La reducción de los niveles plasmáticos de angiotensina ocasiona una reducción de la presión arterial y un aumento de la renina plasmática. También se cree que los inhibidores de la ECA bloquean la producción de la kininasa II, con una estructura parecida. Dado que la kininasa II degrada la bradikinina, un potente vasodilator, su inhibición aumenta los niveles plasmáticos de bradikinina, con el correspondiente reducción de la presión arterial. Este mecanismo puede contribuir a la inducción de edema angioneurótico que tiene lugar en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA. La disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II también reduce la secreción de aldosterona con la subsiguiente reducción de la retención de agua y sodio y con aumento del potasio. Como antihipertensivo, los inhibidores de la ECA no empeoran la resistencia a la insulina, no alteran el perfil lipoproteico ni ocasionan disfunción sexual.

Farmacocinética: después de la administración oral, el 50-60% de la dosis se absorbe en el tracto gastrointestinal. Los niveles pico de ramiprilat se obtienen entre las 3 y 6 horas después de su administración. Los efectos antihipertensivos son de larga duración observandose un 50% de actividad vasodilatadora a las 24 horas de su administración.

El ramipril se une en un 73% a las proteínas del plasma, mientras que el ramiprilat lo hace en un 58%. El ramipril se excreta en la orina y en las heces, sobre todo en forma de ramiprilat. En los pacientes con función renal normal, la semi-vida plasmática es de 3 a 17 horas. Esta semi-vida aumenta en pacientes con insuficiencias hepática o cardíaca.

Toxicidad: No se han observado evidencias de tumores cuando el ramipril se administraron durante dos años a ratas dosis de hasta 500 mg/kg y a ratones durante 18 meses dosis de hasta 1000 mg/kg/día. Estas dosis son equivalentes a 200 veces las dosis en humanos.

Tampoco se evidenciaron efectos mutagénicos en los tests de Ames en bacterias, el test del micronúcleoi en el ratón y otros tests de mutagénesis.

No se han observados efectos teratogénicos en ratas, conejos y monos cynomolgus con dosis hasta 400 veces la dosis humana.

INDICACIONES y POSOLOGIA

El ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a hiperaldosteronismo primario.

La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia individual.

Tratamiento de la hipertensión:

Administración oral

• Adultos: la dosis inicial recomendada es 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede incrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis diaria máxima permitida es 10 mg de ramipril.

  En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede considerarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.

  En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.

  Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p. ej., estenosis coronaria o cerebral importante), así como en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.

  En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración de un diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días, o durante un periodo más largo (dependiendo de la duración de la acción), o bien, la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.

  En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

Tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio:

Administración oral

• Adultos: la dosis inicial recomendada es 5 mg diarios de ramipril, divididos en dos dosis únicas de 2,5 mg, una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en función de la respuesta individual del paciente. Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días. Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis única.

Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril. No se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una vez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día), y aumentarla luego con especial precaución.

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril. Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en estos casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p. ej., con estenosis coronaria o cerebral importante), así como en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis diaria inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. El tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

• Hipersensibilidad a ramipril o a alguno de los excipientes.
• Antecedentes de edema angioneurótico.
• Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en caso de riñón único.
• Estenosis mitral o aórtica, hemodinámicamente significativa. Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.
• Embarazo y lactancia.

Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a shock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p. ej., poliacrilnitrilo) durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. (Ver también Instrucciones del fabricante). Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana (p. ej., diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a un tratamiento que no incluya inhibidores de la ECA. Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratados con inhibidores de la ECA.

El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular. Se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de comenzar el tratamiento. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen. Cuando estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal.

Los siguientes grupos de pacientes deben ser controlados con especial atención durante el tratamiento, dada la mayor probabilidad de una caída pronunciada de la presión arterial y el subsiguiente deterioro de la función renal:

• Pacientes con hipertensión grave, particularmente de tipo maligno.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros fármacos potencialmente antihipertensores. Pacientes pretratados con diuréticos.
• Pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina. Pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa.
• Pacientes que supongan un particular riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (p. ej., pacientes con estenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante).

A fin de valorar la magnitud de un descenso agudo de la presión arterial y tomar las medidas correctoras correspondientes, se controlará regularmente la presión arterial: 1. Tras la primera dosis y tras cada aumento de dosis de ramipril. 2. Tras la primera dosis y cuando se aumente la dosis de un diurético adicional hasta que pueda descartarse la posibilidad de un ulterior descenso agudo importante de la presión arterial. En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, colocar al paciente en decúbito, con las piernas levantadas y reponer líquidos o volumen. Se recomienda controlar la función renal, particularmente durante las primeras semanas del tratamiento, especialmente en pacientes con enfermedad renovascular (p. ej., estenosis de la arteria renal hemodinámicamente irrelevante, o estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante), en pacientes con insuficiencia renal previa o en pacientes con trasplante renal.

Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de insuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona), o con sales de potasio.

En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar periódicamente el nivel de sodio. Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una posible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en los grupos de riesgo indicados en Reacciones adversas.

El ramipril se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El ramipril no debe administrarse durante el embarazo e, igualmente el embarazo deberá excluirse antes del tratamiento con ramipril. Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y, en cualquier caso, durante el primer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin inhibidores de la ECA. De lo contrario existe el riesgo de producir daños en el feto. Los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reducen la función renal del feto aumentando la morbilidad y mortalidad neonatales. Se ocasiona olihidramnios asociado a hipoplasia pulmonar fetal y malformaciones esqueléticas.

Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el periodo de lactancia de la paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna.

INTERACCIONES

Deberán considerarse las siguientes interacciones cuando ramipril se esté utilizando concomitantemente:

• Antihipertensivos: los efectos del ramipril son aditivos con los de otros fármacos antihipertensivos, incluyendo los diuréticos. Estos efectos pueden ser ventajosos, pero también pueden ocasionar hipotensiones, por lo que las dosis deberán reajustadas convenientemente. La hiponatremia y la hipovolemia predisponen a los pacientes a desarrolar una insuficiencia renal cuando se administra ramipril y diuréticos concomitantemente.
• Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de alteraciones en el hemograma.
• Antidiabéticos: posibilidad de intensificación en la reducción de la glucemia.
• Azatioprina: el uso de inhibidores de la ECA en pacientes hipertensos tratados con azatioprina ha mostrado inducir anemia y leucopenia severa. Debe evitarse el uso de esta combinación siempre que sea posible, Cuando es necesario un tratamiento con azatioprina y ramipril, el paciente deberá ser vigilado cuidadosamente para detectar la posible aparición de la mielosupresión.
• Ciclosporina: se han observado algunos casos de insuficiencia renal aguda cuando se añadió fosinopril a pacientes transplantados tratados con ciclosporina. El efecto vasoconstrictor aferente renal de la ciclosporina y a la hipoperfusión renal producida por este fármaco, requiere de una respuesta por parte de la angiotensina II para mantener la velocidad de filtración glomerular. La inhibición de la enzima de conversión puede reducir la función renal. Hay que vigilar estrechamente la función renal en los pacientes que reciben ciclosporina y inhibidores de la ECA simultáneamente.
• Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, heparina: prever un aumento de las concentraciones séricas de potasio. No es recomendable la administración concomitante con ramipril y sales de potasio.
• Sales de litio: posiblemente ramipril reduce la excreción de sales de litio y aumenta el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio.
• Antiinflamatorios no esteroideos ( indometacina y otros AINES): prever una atenuación del efecto de ramipril. En algunos pacientes con insuficiencia renal tratados con AINES, la administración concomitante de inhibidores de la ECA (por ejemplo lisinopril o enalapril) puede aumentar el deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Por lo tanto, la presión arterial debe ser vigilada si se administran anti-inflamatorios a pacientes tratados con ramipril. La aspirina puede reducir la eficacia vasodilatadora de los inhibidores de la ECA al inhibir la síntesis de prostaglandinas. Esta interacción está bien documentada en pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la aspirina es beneficiosa en combinación con un inhibidor de la ECA en casos de enfermedad coronaria isquémica y disfunción del ventriculo izquierdo. Por este motivo, los pacientes que reciban salicilatos y un inhibidor de la ECA debera ser vigilados para comprobar una adecuada respuesta antihipertensiva.
• Membranas para diálisis por flujo alto, sulfato de dextrano: se han descrito reacciones de hipersensibilidad anafilactoide que, a veces, progresan a shock en el transcurso de diálisis con ciertas membranas de flujo alto (p. ej., de poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato de dextrano (ver Contraindicaciones).
• Alcohol: puede potenciar el efecto del alcohol.
• Sal: el incremento en la toma de sal puede atenuar el efecto antihipertensivo de ramipril.
• Investigaciones preliminares han puesto de manifiesto que se producen pérdidas de zinc significativas en pacientes tratados con captopril. Aunque no se conocen los detalles con exactitud, el tratamiento a largo plazo con el captopril (y con otros inhibidores de la ECA) podría ocasionar una deficiencia en zinc. Deberá considerarse la posibilidad de añadir un suplemento multimineral a los pacientes tratados con inhibidores de la ECA de forma crónica.

El espino blanco, Crataegus laevigata puede reducir la resistencia vascular periférica. El uso de esta planta medicinal en combinación con fármacos antihipertensivos puede ocasionar reducciones adicionales de la presión arterial en algunos individuos y por lo tanto se deberá comprobar con frecuencia la presión arterial en estos pacientes.

REACCIONES ADVERSAS

Presión arterial: Sobre todo al comienzo del tratamiento, e, incluso, como consecuencia de la reducción de la presión arterial al nivel deseado, pueden aparecer mareos (a veces acompañados de dificultades para concentrarse), disminución de la capacidad de reacción, fatiga, debilidad e inestabilidad. Si la reducción de la presión arterial es excesiva, pueden aparecer taquicardia, palpitaciones, trastornos de la adaptación al ortostatismo, arritmias cardíacas, náuseas, sudoración, acúfenos, trastornos auditivos, trastornos visuales, cefalea, ansiedad, entorpecimiento y somnolencia, pudiendo ocurrir pérdida del conocimiento.

En casos aislados, se han observado arritmias cardíacas que pueden, por ejemplo, ser causadas por un descenso excesivo de la presión arterial. Puede tener lugar un descenso exagerado de la presión arterial tras la primera dosis de ramipril y tras cada aumento de dosis, así como la primera dosis o tras cada aumento de dosis de un diurético administrado simultáneamente.

Un descenso marcado de la presión arterial, que puede evolucionar a shock, es más probable en pacientes con: hipertensión severa, especialmente maligna, insuficiencia cardíaca, en especial si reviste gravedad o si se trata con otros fármacos antihipertensivos, tratamiento previo con diuréticos, depleción de líquidos o sales.

Estenosis de la arteria renal, hemodinámicamente significativa. Los trastornos circulatorios debidos a estenosis vasculares pueden verse exacerbados durante el tratamiento con ramipril. Principalmente en pacientes con enfermedad coronaria o con estenosis hemodinámicamente significativa de las arterias cerebrales, sobre todo, puede aparecer isquemia miocárdica (con angina de pecho o infarto de miocardio subsiguientes), o isquemia cerebral (con ataque isquémico transitorio o accidente vascular cerebral subsiguiente), como consecuencia de una caída excesiva de la presión arterial. El tratamiento con ramipril puede continuarse generalmente, una vez normalizada la presión arterial.

Riñón y balance electrolítico: Durante el tratamiento con ramipril, puede tener lugar un deterioro de la función renal, que puede evolucionar a insuficiencia renal aguda, con riesgo para la vida particularmente en los casos siguientes: Pacientes con enfermedad renovascular (p. ej., estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa). Pacientes con trasplante de riñón.

Pacientes con insuficiencia cardíaca, en asociación con un descenso pronunciado de la presión sanguínea. Como manifestación de la insuficiencia renal, pueden aumentar la creatinina y la urea séricas, en especial si concomitantemente se administran diuréticos.

El tratamiento con ramipril puede empeorar una proteinuria preexistente. Sin embargo, en pacientes con nefropatía diabética, la excreción de proteínas puede disminuir.

La reducción de la formación de angiotensina II y la secreción de aldosterona puede dar lugar a un descenso del sodio y a un aumento del potasio plasmáticos, siendo esto último más frecuente en pacientes con insuficiencia renal (p. ej., debido a nefropatía diabética), o que están siendo tratados con diuréticos ahorradores de potasio. Al principio del tratamiento puede obtenerse un aumento del volumen total de orina que puede atribuirse a la mejora del rendimiento cardíaco.

Piel, vasos sanguíneos, reacciones anafilácticas y anafilactoides: En raras ocasiones, durante el tratamiento con ramipril, han aparecido edemas angioneuróticos. Son debidos a la inhibición de la ECA y requieren la interrupción inmediata del tratamiento, no debiéndose administrar otros inhibidores de la ECA como tratamiento alternativo. El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringe puede evolucionar a una situación de riesgo vital y requiere medidas de urgencia. También puede aparecer edema angioneurótico, de intensidad leve, por ejemplo, de afectación maleolar. Pueden presentarse además las siguientes reacciones cutáneas y mucosas: Enrojecimiento de zonas cutáneas acompañado de sensación de calor, conjuntivitis, prurito y reacciones tales como urticaria, exantema y enantema maculopapular o liquenoide; eritema multiforme, alopecia y manifestación o intensificación del fenómeno de Raynaud.

Con otros inhibidores de la ECA se han observado, además, exantema psoriasiforme o penfigoide y enantema, hipersensibilidad cutánea a la luz y onicólisis. En caso de prurito con urticaria, el paciente deberá informar al médico lo antes posible. La probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides puede incrementarse bajo la influencia de los inhibidores de la ECA, lo que deberá tenerse en cuenta cuando se realice una desensibilización.

Aparato respiratorio: Debido posiblemente a la inhibición de la ECA, es frecuente la aparición de tos seca irritativa durante el tratamiento con ramipril. Esta suele empeorar por la noche y cuando el paciente está en decúbito y ocurre más frecuentemente en mujeres y en no fumadores. En algunos casos el cambio a otro inhibidor de la ECA puede tener éxito. La tos generalmente obliga a suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA. También pueden aparecer rinitis, sinusitis, bronquitis y especialmente en pacientes con tos irritativa, broncospasmo. En caso de que se desarrolle o empeore una disnea, el paciente debe informar inmediatamente al médico.

Aparato digestivo: Bajo tratamiento con ramipril pueden desarrollarse reacciones en el tracto digestivo, tales como sequedad de boca, irritación o inflamación de la mucosa oral, trastornos digestivos, estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos, dolor de estómago similar al causado por una gastritis, molestias en la región abdominal superior (a veces con aumento de enzimas pancreáticas), pancreatitis, aumento de enzimas hepáticas y/o bilirrubina sérica, ictericia colestática, otras formas de trastorno de la función hepática y, en casos aislados, hepatitis con riesgo vital.

Cuadro hemático: Puede aparecer reducción de moderada a severa del número de hematíes y de la hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose, incluso, neutropenia). Con otros inhibidores de la ECA se han observado agranulocitosis, depresión de la médula ósea y pancitopenia. Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (p. ej., lupus eritematoso o esclerodermia), o en pacientes tratados con otros medicamentos que pueden afectar el cuadro hemático. (Ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Otras reacciones adversas: Trastornos del equilibrio, cefalea, nerviosismo, inquietud, temblor, trastornos del sueño, confusión, pérdida del apetito, depresión, ansiedad, parestesias, alteración del sentido del gusto, reducción e incluso pérdida del mismo, calambres musculares, impotencia y reducción de la libido. También pueden aparecer vasculitis, mialgia, artralgia, fiebre y eosinofilia. Con otros inhibidores de la ECA se ha observado un aumento del nivel de anticuerpos antinucleares.

SOBREDOSIFICACION

En caso de sobredosificación, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. El tratamiento a aplicar dependerá de cómo y cuándo fue administrado el fármaco, y del tipo y gravedad de los síntomas.

Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril que todavía no se haya absorbido (p. ej., lavado de estómago, administración de adsorbentes, sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y orgánicas deberán controlarse y, dado el caso, preservarse bajo condiciones de vigilancia intensiva. Además de la reposición del volumen y electrólitos, se considerará la administración de catecolaminas y de angiotensina II.

No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o hemofiltración.

PRESENTACIONES

• ACOVIL comp. 2,5 mg y comp. 5 mg (RHONE POULENC RORER)
• TRIAPIN (Felodipina/ramipril) 2.5/2.5 mg; 5/5 mg (RHONE POULENC RORER)
• CARASEL comp 1, 25, 2.5 mg y comp 5 mg (ALMIRALL-PRODESFARMA)
• UNIMEST (Felodipina/ramipril) 2.5/2.5 mg; 5/5 mg (ASTRA)

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 9 de Junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).