DESCRIPCION

La oxicodona (en forma de clorhidrato) es un analgésico opioide que se utiliza en monoterapia o en combinación con paracetamol, ibuprofen o naloxona para el tratamiento del dolor entre moderado y severo. La oxicodona se comercializa en comprimidos estándar y en comprimidos de liberación sostenida.

Mecanismo de acción: la oxicodona es un agonista opioide puro y es relativamente selectivo para el receptor mu, aunque puede interactuar con otros receptores opioides con las dosis más altas. La acción terapéutica principal de oxicodona es la analgesia. Como todos los agonistas opioides puros, no hay efecto techo a la analgesia.

Farmacocinética: La farmacocinética de la oxicodona después de su administración oral se caracteriza por concentraciones plasmáticas máximas que se producen en promedio dentro de 1.2 a 1.4 horas de la primera dosis en condiciones de ayuno. A partir de entonces, las concentraciones de oxicodona disminuyen con una semi-vida promedio que oscila entre 3-4 horas. La farmacocinética de la oxicodona es lineal dentro del rango de dosis de 5 a 15 mg. En los comprimidos de oxicodona de liberación sostenina, la liberación del analgésico es independientee del pH y la biodisponibilidad es del 60% al 87%, si bien es del 100% en comparación con los comprimidos de liberación inmediata. La alta biodisponibilidad oral de oxicodona (en comparación con otros opioides por vía oral) es debido a la menor pre-sistémica y/o metabolismo de primer paso de oxicodona en comparación con otros opioides orales. La semi-vida de la oxicodona en comprimidos de liberación sostenida aumenta hasta las 4.5 horas en comparación con las 3.2 horas de la oxicodona en comprimidos de liberación inmediata.

Cuando se administra con una comida rica en grasas, los valores medios del AUC de la oxicodona en comprimidos de liberación inmediata se incrementan en un 21% y las concentraciones máximas se reducen en un 14%, al mismo tiempo que la Tmax se retrasa a 1.25-3.00 horas. Estos cambios en la farmacocinética de oxicodona no se consideran clínicamente relevantes. La comida no modifica la absorción de la oxicodona en comprimidos de liberación sostenida

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de oxicodona es 2,6 L / kg. La unión de la oxicodona a las proteínas del plasma a 37 ° C y un pH de 7,4 es de aproximadamente 45%. La oxicodona se ha encontrado en la leche materna.

La oxicodona se metaboliza ampliamente por múltiples vías metabólicas dando lugar a noroxicodona, oximorfona y noroximorfona, que se glucuronizan posteriormente. La N-desmetilación a noroxicodona mediada por la CYP3A4 es la vía metabólica principal de oxicodona con menos contribución de la O-desmetilación a la oximorfona mediada por CYP2D6. Por lo tanto, la formación de estos y otros metabolitos puede, en teoría, ser afectada por otras drogas. El principal metabolito circulante es la noroxicodona con una relación de AUCs de 0,6 con respecto al de la oxicodona. La noroxicodona es un analgésico considerablemente más débil que la oxicodona. La oximorfona, aunque posee actividad analgésica, está presente en el plasma sólo en bajas concentraciones. Otros metabolitos (a-and b-oxicodol, noroxicodol y oximorfol) pueden estar presentes en bajas concentraciones y tienen un poder de penetración en el sistema nervioso central limitado en comparación con la oxicodo. Las enzimas responsables de la cetoreducción y glucuronidación de la oxicodona no han sido identificadas.

La oxicodona y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Las cantidades medidas en la orina han sido las siguientes: oxicodona libre: 19%; oxicodona conjugada: hasta 50%; oximorfona libre: 0%; y oximorfona conjugado: 14%. Se han encontrado en la orina tanto la noroxicodona libre como la conjugada, pero no se han cuantificado. El aclaramiento plasmático total es de 0,8 L/min para los adultos. Vida media de eliminación aparente de oxicodona después de la administración de oxicodona fue de 3,5 a 4 horas.

Insuficiencia renal: en los pacientes con insuficiencia renal (definida como un aclaramiento de creatinina < 60 ml / min) se obtienen concentraciones plasmáticas mayores de oxicodona que los sujetos con función renal normal

Toxicidad: no se han realizado estudios con la oxicodona para evaluar su potencial carcinogénico. La oxicodona fue genotóxica en un ensayo de linfoma de ratón in vitro en presencia de activación metabólica. No hubo evidencia de potencial genotóxico en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (Salmonella typhimurium y Escherichia coli) y en un ensayo de aberraciones cromosómicas (ratón vivo ensayo de micronúcleos en médula ósea).

No se han evaluado los efectos potenciales de la oxicodona sobre la fertilidad masculina y femenina.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

La oxicodona (en comprimidos de liberación inmediata o en comprimidos de liberación sostenida) esta indicado para el tratamiento agudo y crónico de dolor moderado a severo, donde es apropiado el uso de un analgésico opioide:

La selección de pacientes para el tratamiento con oxicodona debe regirse por los mismos principios que se aplican a la utilización de otros analgésicos opioides potentes. Los analgésicos opioides administrados en dosis fijas a horas determinadas tienen un estrecho margen terapéutico en ciertas poblaciones de pacientes, especialmente cuando se combinan con otros fármacos y deben reservarse para los casos en que los beneficios de la analgesia opioide son mayores que los riesgos conocidos de depresión respiratoria, alteración del estado mental, e hipotensión postural. Los médicos deben individualizar el tratamiento en todos los casos. El uso de analgésicos no opioides, opioides y/o productos combinados , y la terapia crónica con opiáceos con fármacos como la oxidocona deben seguir un plan progresivo de manejo del dolor tal como se indica por la Organización Mundial de la Salud y otras agencias y asociaciones médicas. La oxicodona debe ser prescrita por un profesional con experiencia en el uso de analgésicos opiáceos

La dosis de oxicodona debe ajustarse individualmente de acuerdo a la gravedad del dolor, y la respuesta del paciente, el peso, la edad, y el tratamiento analgésico anterior. Si bien no es posible enumerar todas las condiciones que sean importantes para la selección de la dosis inicial de oxicodona, se debe prestar atención a:

• la dosis diaria, potencia y características de un agonista puro o agonista/antagonista mixto que el paciente haya estado tomando previamente
• la fiabilidad de la estimación de potencia relativa para calcular la dosis de oxicodona HCl necesaria
• el grado de tolerancia a los opioides
• la condición general y el estado médico de la paciente
• el equilibrio entre el manejo del dolor y las reacciones adversas
• el tipo y la gravedad del dolor del paciente
• Los factores de riesgo para el abuso o la adicción, incluyendo antecedentes de abuso o adicción
  

Pacientes que no hayan recibido previamente analgésicos opioides:

Administración oral (oxicodona de liberación inmediata)

• Adultos:deben comenzar con dosis de 5 a 15 mg cada 4 a 6 horas según sea necesario para el dolor. La dosis debe ajustarse en base a la respuesta individual de la paciente a la dosis inicial

Administración oral (oxicodona de liberación sostenida)

• Adultos: se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 10 mg cada 12 horas

Insuficiencia hepática: debido a que la oxicodona se metaboliza ampliamente en el hígado, su aclaramiento puede disminuir en pacientes con insuficiencia hepática. La iniciación del tratamiento en estos pacientes debe seguir un enfoque conservador. Las dosis deben ajustarse de acuerdo a la situación clínica.

Insuficiencia renal: la eliminación de oxicodona fue afectada en pacientes con insuficiencia renal terminal. La semi-vida eliminación media estaba prolongada en pacientes urémicos debido al aumento del volumen de distribución y aclaramiento reducido. La iniciación del tratamiento en estos pacientes debe seguir un enfoque conservador. Las dosis deben ajustarse de acuerdo a la situación clínica.

Pacientes previamente tratados con analgésicos opioides (pacientes no tolerantes a opioides):

Se definen como pacientes tolerantes a opioides aquellos que han recibido durante una semana o más al menos 60 mg/dia de morfina oral , 25 mcg fentanil transdérmico/horar, 30 mg/dia de oxicodona oral, y, 8 mg/dia de hidromorfona oral, 25 mg/dia de oximorfona oral o de una dosis equianalgésica de otro opioide.

Para pasar a los pacientes de oxicodona estandar a oxicodona de liberación sostenida, dividir por dos la dosis diaria de la primera dando dosis de 10 mg cada 12 horas de la segunda

Para la conversión de otros opioides a oxicodona de liberación sostenida: no se ha descrito directrices específicas. Sin embargo es más seguro administrar una dosis de 10 mg cada 12 horas de oxicodona de liberación sostenida añadiendo si se produjera un dolor eruptivo un opioide de acción rápida

Conversión de fentanilo transdérmico a oxicodona de liberación sostenida: diez y ocho horas después de la eliminación del parche de fentanilo transdérmico, iniciar el tratamiento con 10 mg de oxicodona de liberación sostenida cada 12 horas. Cada parche de 25 mg/hora de fentanilo se debe sustituir por un comprimido de 10 mg. Debido a que la experiencia con esta conversión es limitada, el paciente debe ser vigilado estrechamente.

Es importante la continua reevaluación del paciente tratado con oxicodona, con especial atención al mantenimiento del control del dolor y la incidencia relativa de las reacciones adversas asociadas a la terapia. Si el nivel de dolor aumenta, debe hacerse un esfuerzo para identificar la fuente del mayor de ester, mientras que la dosis se debe reajustar adecuadamente para disminuir el nivel de dolor.

Cuando un paciente ya no requiere tratamiento con oxicodona después de uso crónico, es importante que las dosis se disminuyan gradualmente con el tiempo para prevenir el desarrollo de un síndrome de abstinencia de opiáceos (abstinencia de narcóticos). En general, la dosis se puede disminuir en un 25% a un 50% por día con un cuidadoso control de los signos y síntomas de la abstinencia. Si el paciente desarrolla signos o síntomas de abstinencia, la dosis debe ser elevada al nivel anterior y reducida más lentamente, ya sea aumentando el intervalo entre dosis, ya sea disminuyendo la cantidad de cambio en la dosis, o ambos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La oxicodona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la oxicodona, a las sales de oxicodona, o cualquier componente del producto.

La oxicodona está contraindicada en pacientes con depresión respiratoria en entornos no controlados y en ausencia de equipo de resucitación. También esta contraindicada en cualquier paciente que tenga ose sospecha que tenga paralítico y en pacientes con asma o hipercapnia bronquial aguda o grave.

La oxicodona debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o cor pulmonale crónica y en pacientes que tengan sustancialmente disminuida la reserva respiratoria (por ejemplo, cifoescoliosis severa), hipoxia, hipercapnia, o depresión respiratoria preexistente. En estos pacientes, las dosis terapéuticas habituales de oxicodona incluso pueden disminuir el impulso respiratorio hasta el punto de apnea. En estos pacientes, deben ser considerados los analgésicos no opiáceos alternativos, y los opiáceos deben utilizarse solamente bajo supervisión médica cuidadosa a la dosis efectiva más baja.

La oxicodona es un agonista opioide y una sustancia controlada de la Lista II. Tales drogas son buscadas por los consumidores de drogas y personas con trastornos de adicción. Se puede abusar de la oxicodona legal o ilegalmente de una manera similar a otros agonistas opioides

Los pacientes que reciben analgésicos narcóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, benzodiazepinas, otros tranquilizantes, hipnóticos sedantes u otros depresores del sistema nervioso central de forma concomitante con oxicodona pueden presentar una depresión aditiva del sistema nervioso central, pudiendo ocurrir depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda o coma si estos medicamentos se toman en combinación con la dosis usual de oxicodona. Cuando se contempla dicha terapia combinada, la dosis de uno o ambos agentes se debe reducir.

Los pacientes no deben consumir bebidas alcohólicas o cualquier medicamento que contenga alcohol mientras estén tomando oxicodona

En presencia de una lesión en la cabeza, lesiones intracraneales o un aumento de la presión intracraneal, los posibles efectos depresores respiratorios de la oxicodona y su potencial para elevar la presión del líquido cefalorraquídeo (como resultado de la vasodilatación siguiente a la retención de CO2) puede ser notablemente exagerada. Además, la oxicodona producir efectos en la respuesta pupilar y la conciencia, que puede ocultar signos neurológicos de nuevos aumentos de la presión intracraneal en los pacientes con lesiones en la cabeza.

La oxicodona puede causar una hipotensión severa en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial está comprometida por un volumen intravascular empobrecido, o después de la administración concomitante con medicamentos como las fenotiazinas, anestésicos generales u otros agentes que afectan el tono vasomotor. La oxicodona puede producir hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios. La oxicodona debe administrarse con precaución en pacientes en shock circulatorio, ya que la vasodilatación producida por la droga puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial.

La oxicodona disminuye las ondas peristálticas de propulsión en el tracto gastrointestinal y puede prolongar la obstrucción a los pacientes con obstrucción gastrointestinal, especialmente íleo paralítico. La administración de oxicodona puede oscurecer el diagnóstico o el curso clínico en pacientes con enfermedad abdominal aguda.

La oxicodona puede causar espasmo del esfínter de Oddi y disminuir biliar y las secreciones pancreáticas. Se debe utilizar con precaución en en pacientes con enfermedad del tracto biliar, como una pancreatitis aguda,

Utilizar la oxicodona con precaución y en dosis reducidas en pacientes con insuficiencia renal o hepática severa, enfermedad de Addison, hipotiroidismo, hipertrofia prostática o estenosis uretral, y en pacientes ancianos o debilitados Igualmente, extremar la precaución en la administración de oxicodona alos pacientes con depresión del SNC, psicosis tóxica, alcoholismo agudo y delirium tremens. Todos los opioides pueden agravar las convulsiones en pacientes con trastornos convulsivos, y todos los opioides pueden inducir o agravar la crisis en algunos entornos clínicos.

La oxicodona puede afectar las capacidades mentales y/o físicas requeridas para el desempeño de tareas potencialmente peligrosas, como conducir un vehículo o manejar maquinaria. El paciente deberá ser advertido en consecuencia

Debido a que la isoenzoma CYP3A4 juega un papel importante en el metabolismo de oxicodona, los fármacos que alteran la actividad de CYP3A4 pueden causar cambios en el aclaramiento de oxicodona que podrían conducir a cambios en las concentraciones plasmáticas de oxicodona. Los resultados clínicos esperados con inhibidores de CYP3A4 sería un aumento en las concentraciones plasmáticas de oxicodona y efectos opioides posiblemente incrementados o prolongados. Por el contrario, los resultados clínicos esperados con inductores de CYP3A4 sería una disminución en las concentraciones plasmáticas de oxicodona, la falta de eficacia o, posiblemente, el desarrollo de un síndrome de abstinencia en pacientes que hubieranb desarrollado la dependencia física a la oxicodona.

Si la administración concomitante fuese necesaria, se recomienda precaución al iniciar el tratamiento con oxicodona en pacientes tratados con inhibidores o inductores de CYP3A4. Evaluar estos pacientes a intervalos frecuentes y considerar ajustes de la dosis hasta que se logren efectos estables.

La oxicodona se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de la oxicodona durante el embarazo. Según los datos en humanos limitados en la literatura, la oxicodona no parece aumentar el riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios de reproducción en animales no han revelado evidencia de teratogenicidad o daño fetal. Sin embargo, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, la oxicodona debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Los estudios de reproducción en ratas Sprague-Dawley y conejos de Nueva Zelanda revelaron que cuando la oxicodona se administra por vía oral en dosis de hasta 16 mg/kg y 25 mg/kg (aproximadamente 2 y 5 veces la dosis oral diaria de 90 mg en el ser humano), respectivamente, no es teratogénica ni presenta toxicidad embriofetal.

Los recién nacidos cuyas madres han sido tratadas con oxicodona crónica pueden presentar depresión y / o síntomas de abstinencia respiratorias, ya sea al nacer o en los días subsiguientes.

Los opiáceos cruzan la placenta y pueden producir depresión respiratoria y efectos psico-fisiológicos en los recién nacidos. No se recomienda el uso de la oxicodona en mujeres durante o inmediatamente antes del parto. Los analgésicos opioides pueden prolongar el trabajo reduciendo temporalmente la fuerza, duración y frecuencia de las contracciones uterinas. Los recién nacidos, cuyas madres recibieron analgésicos opiáceos durante el parto, deben ser observado de cerca para detectar signos de depresión respiratoria. Debe estar disponible antagonista narcótico específico, la naloxona, para la reversión de la depresión respiratoria inducida por narcóticos en el neonato.

Se han detectado bajos niveles de oxicodona en la leche materna. La cantidad de oxicodona entregada al bebé depende de la concentración en plasma de la madre, de la cantidad de leche ingerida por el lactante, y del grado de metabolismo de primer paso. Existe la posibilidad de reacciones adversas graves a la oxicodona en los lactantes que incluyen depresión respiratoria, sedación y potencialmente síntomas de abstinencia cuando la madre deja de tomar oxicodona. Como tal, se debe considerar ya sea descontinuar la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

La isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 es la principal enzima implicada en la formación de noroxicodona. El voriconazol, un inhibidor de CYP3A4, administrado concomitante aumentó el AUC y la Cmax de oxicodona en 3,6 y 1,7 veces. Otros inhibidores potentes de esta enzima podrían ocasionar efectos similares.

La coadministración de rifampicina, un inductor enzimático, con oxicodona, disminuyelos valores de Cmax AUC oxicodona y en un 86% y 63%, respectivamente. Otros inductores potentes de esta enzima podrían ocasionar efectos similares.

La oxicodona se metaboliza en parte a través de la isoenzima del citocromo P450 CYP2D6. Aunque esta vía metabólicas puede ser bloqueada por una variedad de fármacos (por ejemplo, ciertos medicamentos cardiovasculares y antidepresivos), tales bloqueos aún no se ha demostrado ser de importancia clínica.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Las reacciones adversas graves asociados con la oxicodona incluyen: depresión respiratoria, paro respiratorio, depresión circulatoria, paro cardíaco, hipotensión y/o síncope.

Las reacciones adversas comunes que se observan en el inicio del tratamiento con oxicodona dependen de la dosis y su frecuencia depende del nivel de tolerancia a los opiáceos del paciente y de otros factores específicos para cada individuo. Las más frecuentes de las reacciones adversas incluyen náuseas, estreñimiento, vómitos, dolor de cabeza, yl prurito.

La frecuencia de las reacciones adversas durante la iniciación de la terapia con opioides se puede minimizar mediante una cuidadosa individualización de la dosificación y la titulación lenta evitando grandes cambios bruscos en la concentración plasmática del opioide. Muchas de estas reacciones adversas disminuyen a medida que la terapia se continúa y se desarrolla un cierto grado de tolerancia, pero otras pueden permanecer durante todo el tratamiento.

Las siguientes reacciones adversas se registraron en los pacientes tratados con oxicodona con una incidencia del 3%. En orden de frecuencia fueron: náuseas, estreñimiento, vómitos, dolor de cabeza, prurito, insomnio, mareos, astenia y somnolencia.

Las siguientes reacciones adversas se produjeron en menos del 3% de los pacientes que participaron en los nsayos clínicos con oxicodona:

• Cuerpo en general: dolor abdominal, lesiones accidentales, reacciones alérgicas, dolor de espalda, escalofríos y fiebre, fiebre, síndrome gripal, infección, dolor de cuello, dolor, reacción de fotosensibilidad, y la sepsis.
• Sistema cardiovascular: tromboflebitis venosa profunda, insuficiencia cardiaca, hemorragia, hipotensión, migraña, palpitaciones y taquicardia.
• Sistema digestivo: anorexia, diarrea, dispepsia, disfagia, gingivitis, glositis, náuseas y vómitos.
• Sistema hematopoyético y linfático: anemia y leucopenia.
• Metabolismo y Nutrición: edema, gota, la hiperglucemia, la anemia por deficiencia de hierro, y edema periférico.
• Sistema musculoesquelético: artralgia, artritis, dolor de huesos, mialgia y fractura patológica.
• Sistema nervioso: agitación, ansiedad, confusión, boca seca, hipertonía, hipoestesia, nerviosismo, neuralgia, trastornos de la personalidad, temblores y vasodilatación.
• Sistema respiratorio: bronquitis, aumento de la tos, disnea, epistaxis, laringismo, trastorno pulmonar, faringitis, rinitis y sinusitis.
• Piel y anexos: el herpes simplex, rash, sudoración y urticaria.
• Órganos de los sentidos: la ambliopía.
• Sistema urogenital: infección del tracto urinario.

La sobredosis aguda de oxicodona puede manifestarse por depresión respiratoria (una disminución de la frecuencia respiratoria y/o del volumen corriente, respiración de Cheyne-Stokes, cianosis), somnolencia extrema que progresa a estupor o coma, flacidez muscular esquelética, piel fría y pegajosa, pupilas contraídas, y en algunos casos, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión, paro cardiaco y muerte.

La oxicodona puede causar miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicos (por ejemplo, las lesiones hemorrágicas o isquémicas del puente pueden producir resultados similares). Puede ser observadae una midriasis marcada con hipoxia en lugar de miosis puede ser visto en situaciones de sobredosis.

Para tratar la sobredosis de oxicodona, se debe prestar la atención primaria a la recreación de una vía aérea permeable y a la institución de la ventilación asistida o controlada. Las medidas de apoyo (incluyendo oxígeno y vasopresores) deben ser empleados en el tratamiento del shock circulatorio y edema pulmonar. La parada cardíaca o las arritmias cardíacas pueden requerir masaje cardíaco o desfibrilación.

La naloxona, un antagonista opiáceo puro es un antídoto específico para la depresión respiratoria como consecuencia de una sobredosis de opiáceos. Los antagonistas opiáceos no deben ser administrados en ausencia de respiratoria clínicamente significativa o de depresión circulatoria secundaria a sobredosis de oxicodona Si es necesario, se debe administrar la dosis adecuada de naloxonar simultáneamente con los esfuerzos de reanimación respiratoria

Dado que la duración de la acción de la oxicodona excede la del antagonista, el paciente debe mantenerse bajo vigilancia continua y deben administrarse dosis repetidas del antagonista según sea necesario para mantener la respiración adecuada. Los antagonistas opiáceos deben administrarse con precaución a las personas sospechosas de ser físicamente dependiente de cualquier agonista opioide, incluyendo oxicodona.

En un individuo físicamente dependiente de los opiáceos, la administración de una dosis normal de antagonista precipitará una retirada aguda. La gravedad del síndrome de abstinencia producido dependerá del grado de dependencia física y la dosis del antagonista administrado.

PRESENTACION

OXYCONTIN comprimidos de oxicodona de liberación sostenida de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, y 80 mg.

OXECTA, comprimidos de 5 y 7.5 mg de oxicodona.

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