LOPINAVIR + RITONAVIR

DESCRIPCION

Lopinavir + ritonavir es es una co-formulación de lopinavir y ritonavir. El lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Co-formulado con el ritonadir en KALETRA, el ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por la la CYP3A4, proporcionando con ello un aumento de los niveles plasmáticos de lopinavir.

Mecanismo de acción: el lopinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH-1, impide la escisión de la poliproteína Gag-Pol, lo que resulta en la producción de partículas virales inmaduras, no infecciosas.

La actividad antiviral del lopinavir frente a cepas de VIH de laboratorio y aisladas de clínicas del VIH-1 se evaluó en líneas de células linfoblásticas infectadas de forma aguda y linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, los valores de la concentración efectiva 50% media (CE₅₀ de lopinavir contra cinco cepas de laboratorio del VIH-1 subtipo B diferentes varió desde 0.006 a 0.017 mg por ml) y osciló entre (0.003 a 0.007 mg por ml contra varios VIH-1 subtipo B aislados clínicos . En presencia de 50% de suero humano, los valores medios de la CE₅₀ de lopinavir contra estas cinco cepas del VIH-1 de laboratorio oscilaron entre 0.04-0.18 mg por ml), lo que representa una atenuación de 7 a 11 veces. Los estudios de la actividad de combinaciones de otros antivirales con lopinavir en cultivos celulares mostraron una actividad antagónica con nelfinavir y sinérgica con amprenavir, atazanavir, indinavir, saquinavir y tipranavir. Los valores de la CE₅₀ del lopinavir frente a tres diferentes VIH-2 cepas variaron desde 0.008 a 113 mg por ml.

En un estudio en 653 pacientes no tratados previamente con antirretrovirales la carga viral en el plasma de VIH-1 RNH fue superior a 400 copias por ml en la semana 24, 32, 40 y/o 48. No se observó evidencia de resistencia a lopinavir + ritonavir 37 pacientes evaluables tratados la combinación. Se observó resistencia genotípica a nelfinavir, definida como la presencia de la D30N y/o sustitución L90M en la proteasa del VIH-1, se observó en 25/76 (33%) de los pacientes evaluables tratados con nelfinavir. La selección de resistencia a la combinación lopinavir+ritornavir en pacientes pediátricos no tratados previamente con antirretrovirales parece ser consistente con la observada en pacientes adultos.

Se han seleccionado aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado "in vitro" con lopinavir sólo y con lopinavir + ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con la combinación. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir.Se sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Se han observado diversos grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa del VIH-1. La actividad antiviral "in vitro" del lopinavir frente a aislados clínicos de pacientes previamente tratados con un único inhibidor de la proteasa ha sido investigada. Los virus aislados de clínica mostraron una susceptibilidad 16 veces menor al indinavir y 3 veces menor ue mostraban mayor que 4 veces susceptibilidad reducida a nelfinavir (n = 13) y saquinavir (n = 4), se muestra menos de 4 veces susceptibilidad reducida a lopinavir. Los aislamientos con más de 4 veces susceptibilidad reducida a indinavir (n = 16) y ritonavir (n = 3) muestran una media de 5.7 y 8.3 veces menor susceptibilidad a lopinavir, respectivamente. Los aislados de pacientes tratados previamente con dos o más inhibidores de la proteasa mostraron una mayor reducción en la susceptibilidad a lopinavir.

Farmacocinética: las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir se han evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con VIH: no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. El lopinavir se metaboliza completamente por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. El ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando así sus niveles plasmáticos. Los estudios clínicos han mostrado que la administración de lopinavir + ritonavir 400/100 mg dos veces al día incrementa las concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario de 15 a 20 veces en comparación con las de ritonavir. Los niveles plasmáticos de ritonavir son del 7% de los obtenidos después de la dosis de ritonavir de 600 mg dos veces al día. La EC50 antiviral in vitro de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral de la combinación se debe al lopinavir.

La administración de una dosis única de 400/100 mg de la combinación de lopinavir/ritonavir con una comida moderada en su contenidos graso (500-682 kcal, 23 a 25% de calorías de grasa) se asoció con un incremento medio del 48 y 23% en el AUC y la Cmax de lopinavir, respectivamente, en comparación con su ingesta en ayunas. La administración de las cápsulas de la combinación de lopinavir/ritonavir con una comida rica en grasas (872 kcal, 56% de grasa), aumentó el AUC y la Cmax de lopinavir en un 97 y 43%, respectivamente. Para aumentar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad farmacocinética las cápsulas de Kaletra deben tomarse con comida.

En el estado estacionario, el lopinavir se une aproximadamente en un 98 a 99% a las proteínas plasmáticas. El lopinavir se une tanto a la glicoproteína alfa-1-ácida como a la albúmina, si bien con una mayor afinidad hacia la glicoproteína. En el estado estacionario, la unión del lopinavir a las proteínas se mantiene constante en el rango de concentraciones observadas después de 400/100 mg de la combinación de lopinavir/ritonavir a dos veces al día, y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-1 positivos.

Los experimentos "in vitro" con microsomas hepáticos humanos indican que el lopinavir experimenta principalmente un metabolismo oxidativo. El lopinavir se metaboliza extensamente por el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Por su parte, el ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A4 que inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando sus niveles plasmáticos.

Cuando se administró una dosis única de 400/100 mg de la combinación de lopinavir/ritonavir en la que el lopinavir estaba marcado con ¹⁴C se observó que el 89% de la radiactividad en plasma era debida al fármaco original. Se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en el hombre. El ritonavir induce las enzimas metabólicas, lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo. Las concentraciones de lopinavir disminuyen con el tiempo después de dosis múltiples, estabilizándose después de aproximadamente 10 a 16 días.

Después de una dosis de ¹⁴C-lopinavir / ritonavir de 400/100 mg, aproximadamente el 10.4 ± 2.3% y 82.6 ± 2.5% de la dosis administrada de ¹⁴C-lopinavir pueden ser detectada en la orina y las heces, respectivamente, después de 8 días. El lopinavir sin cambios representó aproximadamente el 2.2 y el 19-8% de la dosis administrada en la orina y las heces, respectivamente. Después de dosis múltiples, menos del 3% de la dosis de lopinavir se excreta sin cambios en la orina. El aclaramiento oral aparente del lopinavir es de 5.98 ± 5.75 L por hora (media ± DE, n = 19).

La farmacocinética de la combinación lopinavir + ritonavir administrada una al día ha sido evaluada en sujetos infectados con VIH-1, no tratados previamente con un tratamiento antirretroviral. La combinación lopinavir + ritonavir 800/200 mg se administró en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir 300 mg como parte de un régimen de una vez al día.

La administración de dosis múltiples de la combinación lopinavir + ritonavir 800/200 mg una vez al día durante 4 semanas con alimentos (n = 24) produjo una media ± SD de concentraciones plasmáticas máximas de lopinavir (Cmax) de 11,8 ± 3,7 mg por ml, que ocurren aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración mínima de lopinavir en el estado estacionario antes de la dosis de la mañana fue 3.2 ± 2.1 mg por ml y la concentración mínima dentro de un intervalo de dosificación fue de 1.7 ± 1.6 mg por ml. El AUC del lopinavir en un intervalo de 24 horas fue de media 154,1 ± 61,4 mg * h por ml.

Se ha evaluado el intervalo QTcF en un estudio aleatorizado, cruzado controlado con placebo y un fármaco activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones en 12 horas en el día 3 de tratamiento. Las diferencias en el intervalo QTcF respecto al placebo fueron 5,3 mseg y 15,2 mseg con las dosis e 400/100 mg dos veces al día y 800/200 mg dos veces al día respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de lopinavir y ritonavir después de 800/200 mg dos veces al día resultaron en unas Cmáx medias el día 3 aproximadamente 2 veces más alta que la Cmax media observada con las dosis de la combinación lopinavir + ritonovir estandar en el estado estacionario.

También se observó una prolongación del intervalo PR en los sujetos que recibieron e la combinación lopinavir + ritonovir.

La farmacocinética de la combinación lopinavir + ritonavir en cápsulas de gelatina blanda y en solución oral (Grupo 1: 400/100 mg dos veces al día por m² más 2 inhibidores nucleosidos de la transcriptasa inversa y Grupo 2: 480/120 mg dos veces al día por m² más al menos 1 inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa más 1 inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa) ha sido evaluada en niños y adolescentes, al menos, 2 años y menos de 18 años de edad que habían fracasado a un tratamiento previo (n = 26). Las dosis de la combinación lopinavir + ritonovir de 400/100 y 480/120 mg por m² ocasionaron una exposición alta al lopinavir (AUC > 154.1 ± 61.4 µg*h por mL.

Toxicidad: se ha evaluado el potencial carcinogénico de la combinación de lopinavir/ritonavir mediante la administración oral a ratones y ratas durante un máximo de 104 semanas. Los resultados mostraron un aumento en la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos y un aumento en la incidencia combinada de adenomas más carcinomas hepatocelulares en ratones machos y hembras y en ratas machos con dosis equivalentes a 1.6 a 2.2 veces (ratones) y 0,5 veces ( ratas) la exposición humana a la dosis recomendada de 400/100 mg dos veces al día de la combinación de lopinavir/ritonavir La administración de lopinavir/ritonavir no causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de ninguna otra neoplasia benigna o maligna en ratones o ratas.

También se han llevado a cabo estudios de carcinogenesis en ratones y ratas con el ritonavir. En ratones macho, se produjo un aumento dosis-dependiente de la incidencia de adenomas y de adenomas y carcinomas combinados en el hígado. La exposición a la dosis alta fue de aproximadamente 4 veces mayor para los machos que la exposición en humanos con la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg de la combinación de lopinavir/ritonavir (Kaletra) dos veces al día). No se observaron efectos cancerígenos observados en las hembras con en las dosis probadas. La exposición a la dosis alta fue de aproximadamente en las hembras fue 9 veces mayor que la exposición en humanos. No se observaron efectos cancerígenos en ratas.

En la batería estandar de pruebas de mutagénesis in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames usando S. typhimurium y E. coli, el ensayo de linfoma de ratón, los ensayos de aberración de la prueba de micronúcleos de ratón y cromosómicas en linfocitos humano, ninguno de los dos fármacos de la combinación mostró actividad mutagénica o clastogénica

El lopinavir en combinación con ritonavir en una proporción de 2: 1 no produjo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembras con las dosis de 5/10, 30/15 o 100/50 mg por kg por día. Estas exposiciones fueron aproximadamente 0,7 veces para lopinavir y 1,8 veces para ritonavir de las exposiciones en humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

La combinación lopinavir + ritonavir (Kaletra) está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y pacientes pediátricos de más de 14 días).

Administración oral

• Adultos y adolescentes: la dosis habitual de Kaletra es de 5 ml de solución oral, lo que equivale a 400 mg de lopinavir y100 mg de ritonavir (400/100 mg), dos veces al día, administrado con alimentos. La administración de lopinavir + ritonavir no está recomendado para pacientes adultos con tres o más de las siguientes sustituciones asociadas con resistencia a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, y I84V
• Niños menores de 12 años de edad que pesen más de 40 kg, o para los niños mayores de 12 años de edad: se recomienda la dosis máxima de 400/100 mg dos veces al día administrada con los alimentos Se recomienda el uso de la solución oral para niños de 14 días a 12 años de edad que pesan menos de 40 kg y en aquellos niños que no pueden tragar cápsulas.

Los siguientes puntos deben ser considerados al iniciar el tratamiento con la combinación lopìnavir + ritonavir:

• El uso de otros agentes antivirales concomitantemente con la combinación lopinavir + ritonavir: se asocia con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento
• El análisis genotípico o fenotípico del virus y el historial de tratamiento deben guiar el uso de la combinación lopinavir + ritonavir. El número de sustituciones asociadas a la resistencia de línea de base de lopinavir afecta la respuesta virológica.

Las cápsulas de la combinación lopinavir + ritonavir no deben administrarse una vez al día en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Para los niños menores de 12 años de edad que pesen más de 40 kg, o para los niños mayores de 12 años de edad, se recomienda la la dosis máxima de 400/100 mg dos veces al día (dado como tres 133/33 mg cápsulas dos veces al día ingerida con alimentos).

Se recomienda el uso de la solución oral para niños de 14 días a 12 años de edad que pesan menos de 40 kg y en aquellos niños que no pueden tragar cápsulas.

Se recomienda un aumento de la dosis para todos los pacientes pediátricos que utilizan cápsulas de la combinación lopinavir + ritonavir, Para los niños que pesen más de 45 kg, la dosis recomendada es 533/133 mg dos veces al día (dada como cuatro 133/33 mg cápsulas dos veces al día ingerida con alimentos) cuando se utiliza en combinación con efavirenz, nevirapina, o nelfinavir.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La combinación lopinavir + ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa, previamente demostrada (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme) a cualquiera de sus ingredientes, incluyendo el ritonavir.

La administración concomitante de la combinación lopinavir + ritonavir está contraindicada con medicamentos que son altamente dependientes de la isoenzima CYP3A para su aclaramiento debido a que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas a reacciones graves y / o mortales. (véase tabla)

La administración concomitante de la combinación lopinavir + ritonavir está contraindicado con inductores potentes del CYP3A donde las concentraciones plasmáticas de lopinavir significativamente reducidas pueden estar asociadas con la posibilidad de una pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia y resistencia cruzada.

Se ha observado pancreatitis en algunos de los pacientes tratados con la combinación lopinavir + ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron marcadas elevaciones de triglicéridos. En algunos casos, se han observado muertes. Aunque una relación causal con la combinación lopinavir + ritonavir no ha sido establecido, las elevaciones marcadas de triglicéridos son un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. Los pacientes con avanzada infección por VIH -1 pueden estar en mayor riesgo de pancreatitis, y los pacientes con antecedentes de pancreatitis pueden estar en mayor riesgo de recurrencia durante el tratamiento con la combinación lopinavir + ritonavir.

Debe considerarse la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de esta patología. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y la combinación lopinavir + ritonavir, y/u otra terapia antirretroviral se deberán suspender cuando sea clínicamente apropiado.

Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o elevaciones marcadas en las transaminasas antes del tratamiento pueden estar en mayor riesgo de aparición o empeoramiento de las elevaciones de las enzimas hepáticas o descompensación hepática con el uso de la combinación lopinavir + ritonavir.

Ha habido informes postcomercialización de disfunción hepática, incluyendo algunas muertes. Estas por lo general han ocurrido en pacientes con enfermedad por VIH avanzada o en tratados con múltiples medicamentos concomitantes en el manejo de la hepatitis crónica o cirrosis subyacente. Una relación causal con el tratamiento con la combinación lopinavir + ritonavir, no ha sido establecida.

Se ha comunicado elevación de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirrubina en pacientes monoinfectados y no infectados con VIH-1, ya a los 7 días después del inicio de la combinación lopinavir + ritonavir con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática ha sido grave; sin embargo, una relación causal definitiva con el tratamiento con la combinación lopinavir + ritonavir no ha sido establecida. Se deben llevar a cabo pruebas de laboratorio adecuado antes de iniciar el tratamiento con la combinación lopinavir + ritonavir y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento, en particular en los pacientes con hepatitis crónica o cirrosis subyacente, especialmente durante los primeros meses de tratamiento.

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º o 3er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). La combinación lopinavir + ritonavir, se debe usar con precaución en estos pacientes.

Se ha descrito la aparición de nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus preexistente en pacientes tratados con inhibidores de proteasa. En algunos de ellos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo también asociada con cetoacidosis. Algunos pacientes requirieron la iniciación o el ajuste de la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos pacientes que suspendieron la terapia con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. En muchos pacientes aparecían otras patologías como factor de confusión, algunas de las cuales requirieron tratamiento con medicamentos que han sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Durante la fase inicial de un tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

El tratamiento con la combinación lopinavir/ritonavitr ha producido aumentos, algunas veces notables, en las tasas de colesterol total y de triglicéridos. Se deben realizar controles de los triglicéridos y del colesterol antes del inicio del tratamiento con la combinación lopinavir + ritonavir, y a intervalos periódicos durante el mismo. Se requiere especial precaución en pacientes con valores basales altos y con historia de trastornos lipídicos. Las alteraciones en los lípidos deben tratarse según el criterio clínico.

Se ha observado redistribución/acumulación de grasa (lipodistrofia), en el cuerpo incluyendo la obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas y "aspecto cushingoide" en pacientes bajo terapia antirretroviral. Actualmente se desconocen el mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. Una relación causal no ha sido establecida.

Se ha descrito un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis han sido reportados en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó o se reintrodujo el tratamiento con inhibidores de la proteasa. Una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estos eventos no se ha establecido.

La combinación de lopinavir + ritonavir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Se ha evaluado la combinación lopinavir/ritonavir en más de 3.000 mujeres durante el embarazo. No se ha observado un aumento del riesgo de defectos en el nacimiento por exposición a combinación de lopinavir + ritonavir en más de 1.000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general. Tampoco se ha observado un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común.

A partir de enero de 2011, el Registro Antirretroviral del Embarazo (APR) ha recibido informes prospectivos de 2458 la exposición a regímenes que contienen lopinavir (738 expuestos en el primer trimestre y 1.720 expuesto en el segundo y tercer trimestre). Se produjeron defectos de nacimiento en 16 de los 738 (2,2%) que fueron expuestos durante el primer trimestre y 41 de 1720 (2,4%) de los nacidos vivos en el caso de exposición en el segundo o tercer trimestre. La tasa normal de defectos de nacimiento es del 2,7% en los EE.UU.

El CDC recomienda que las madres infectadas con VIH-1 no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal de virus. Los estudios en ratas han demostrado que lopinavir se secreta en la leche. No se sabe si lopinavir se secreta en la leche humana. Por lo tanto, debido a la posibilidad de que el VIH-1 se transmita en la leche y al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben recibir instrucciones de no dar el pecho si están recibiendo la combinación de lopinavir + ritonavir.

INTERACCIONES

La combinación de lopinavir + ritonavir es un inhibidor de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración concomitante de esta combinación y medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de los otros fármacos, lo que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos.

La combinación de lopinavir + ritonavir no inhibe el CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 a concentraciones clínicamente relevantes.

La combinación de lopinavir + ritonavir ha mostrado "in vivo" inducir su propio metabolismo y aumentar la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450 y por glucuro-nidación.

L a combinación lopinavir + ritonavir es metabolizada por la CYP3A. Es de esperar que los fármacos que inducen la actividad de CYP3A puedan aumentar el aclaramiento del lopinavir, lo que reduciría su concentración plasmática.

Se han llevado a cabo estudios de interacciones farmacológicas con la combinación lopinavir + ritonavir, y otros fármacos que pueden ser coadministrado y algunos medicamentos comúnmente utilizados como sondas para interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la coadministración de la combinación lopinavir + ritonavir con otros farmaco se se indican en la tabla adjunta.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

El perfil de seguridad de la combinación de lopinavir + ritonavir (Kaletra) en adultos se basa principalmente en los datos obtenidos de 1964 pacientes infectados el VIH-1 tratados en los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más frecuentes, clasificadas por orden de frecuencia y sistemas o aparatos son:

• Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infección del tracto respiratorio superior; frecuentes: infección del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel incluyendo celulitis
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia, leucopenia, neutropenia, esplenomegalia y linfoadenopatía.
• Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema; poco frecuentes: síndrome de reactivación inmune.
• Trastornos endocrinos: poco frecuentes: hipogonadismo.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: trastornos de la glucosa en sangre incluyendo diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pérdida de peso, disminución del apetito; poco frecuentes: aumento de peso, aumento del apetito.
• Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad; poco frecuentes: sueños anómalos, disminución de la líbido.
• Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea (incluyendo migrañas), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareos, insomnio; poco frecuentes: accidente cerebrovascular, convulsiones, disgeusia, ageusia, tremor.
• Trastornos oculares: poco frecuentes: alteración visual.
• Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes: tinnitus, vértigo.
• Trastornos cardíacos: poco frecuentes: arterosclerosis, tal como infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide.
• Trastornos vasculares: frecuentes: hipertensión; poco frecuentes: trombosis venosa profunda.
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, náuseas; frecuentes: pancreatitis, vómitos, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, dolor abdominal (superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, flatulencia; poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal incluyendo úlcera gastrointestinal, duodenitis, gastritis y hemorragia rectal, estomatitis y úlceras orales, incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad de boca.
• Trastornos hepatobiliares: frecuentes: hepatitis, incluyentdo aumento de AST, ALT y GGT; poco frecuentes: esteatósis hepática, hepatomegalia, colangitis, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia; desconocidos. ictericia
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: lipodistrofia adquirida, incluyendo degeneración facial, erupción, incluyendo erupción maculopapular, dermatitis/exantema incluyendo eczema y dermatitis seborreica, sudoración nocturna, prurito; poco frecuentes: alopecia, capilaritis, vasculitis; desconocidos: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme
• Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo; frecuentes: mialgia, dolor musculoesquelético incluyendo artralgia y dolor de espalda, trastornos musculares como debilidad y espasmos; poco frecuentes: rabdomiolisis, osteonecrosis.
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: disminución del aclaramiento de creatinina, nefritis, hematuria.
• Trastornos del aparato reproductor y de la mama: frecuentes: disfunción eréctil, alteraciones menstruales, amenorrea, menorragia.
• Trastornos generales: frecuentes: fatiga, incluyendo astenia
  
  

La experiencia humana sobre la sobredosis aguda de lopinavir + ritonavir es limitada. El tratamiento de la sobredosis de esta combinación debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de la combinación lopinavir + ritonavir. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar en la eliminación de los fármacos no absorbidos. Como ambos antiretrovirales se unen ampliamente a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa para su eliminación.

PRESENTACION

KALETRA, comp. 200/50 mg lopinavir/ritonavir.
KALETRA sol. oral solution 400/100 mg (en 5 mL) lopinavir/ritonavir

REFERENCIAS

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