ISOSORBIDE DINITRATO EN VADEMECUM

	DESCRIPCION El isosorbide dinitrato es un nitrato orgánico de una duración media-larga que se utiliza en el tratamiento y la prevención de la angina pectoris. También se ha utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en particular asociado a la hidralazina (un vasodilator arteriolar) y en el tratamiento de los espasmos esofágicos. Mecanismo de acción: igual que otros nitritos y nitratos orgánicos el isosorbide dinitrato es convertido de óxido nítrico (NO) un radical libre que también se forma endógenamente en las células endoteliales vasculares, constituyendo el factor de crecimiendo derivado del endotelio (EDGF). El NO produce una relajación de los músculos lisos vasculares activando la guanilato ciclasa, una enzima clave en la síntesis del cGMP (3',5'-guanosina monofosfato cíclico). Este es un segundo mensajero que activa toda una serie de fosforilizaciones (a su vez catalizadas por proteína kinasas) que finalizan en la desfosforilización de la cadena ligera de miosina de la fibra muscular lisa, con la subsiguiente liberación de iones de calcio. Como el estado contráctil de los músculos lisos se debe a las cadenas ligeras de miosina fosforiladas, su desfosforilización ocasiona la liberación de calcio, relajando las células musculares lisas y produciendo vasodilatación de todos los vasos, incluyendo las arterias coronarias. Algunos autores creen que los efectos de los nitratos se deben mas a sus acciones sobre el balance del oxígeno del miocardio (por una reducción de las presiones sistémicas y pulmonares - es decir de la postcarga- y por una reducción del gasto cardíaco secundaria a una disminución de las resistencias periféricas) que a sus efectos vasodilatadores coronarios. En efecto, los nitratos relajan el lecho venoso periférico, reduciendo el retorno venoso y, por tanto, la precarga. Además, los nitratos reducen tanto la impedancia como la presión de llenado venoso, lo cual a su vez, reduce la tensión de la pared del ventrículo izquierdo. De esta manera, los nitratos aumentan la capacitancia venosa y reducen las resistencias arteriolares periféricas, reduciendo la precarga y la postcarga, lo que a su vez implica una reducción de la demanda de oxígeno. Aunque en los pacientes con corazones normales, los nitratos aumentan el flujo coronario por su efecto vasodilatador, en los pacientes con isquemia los nitratos no aumentan el flujo coronario total sino que redistribuyen la sangre por las áreas isquémicas. Los nitratos ocasionan una taquicardia refleja y un aumento de la contractilidad del miocardio que normalmente tendrían que aumentar la demanda de oxígeno. Sin embargo, los efectos sobre la tensión de la pared del ventrículo izquierdo y sobre el gasto cardíaco hacen que el balance neto sea una reducción de la demanda de oxígeno con la subsiguiente reducción del dolor isquémico en la angina. El isosorbide dinitrato relaja todo tipo de músculo liso, incluyendo los músculos bronquiales, biliares, gastrointestinales, uretrales y uterinos, siendo un antagonista funcional de la acetilcolina, norepinefrina e histamina. Cuando se admninistra en dosis elevadas, el isosorbide dinitrato produce importantes reducciones de la presión arterial que pueden llegar a provocar incluso un síncope en los sujetos en los que esta caída no es compensada por una taquicardia refleja. Aunque las dosis usuales no suelen producir estos efectos, el paciente debe estar sentado o acostado durante e inmediatamente después de la administración de isosorbide. Farmacocinética: después de una dosis oral, el isosorbide dinitrato se absorbe muy rápidamente por el tracto digestivo pero experimenta una extensa metabolización hepática de primer paso con lo que su biodisponibildad es sólo del 22%. La absorción sublingual evita esta metabolización de primer paso, aumentando entonces la biodisponibilidad al 55%. Las formulaciones de liberación sostenida aumentan hasta un 75% la biodisponibilidad del fármaco. Los comprimidos masticables o sublinguales de isosorbide producen unos efectos cardiovasculares en 2-5 minutos, mientras que las formas orales convencionales muestran sus efectos a los 15-40 minutos. Por su parte, las formulaciones de acción sostenida muestran sus primeros efectos a los 30 minutos. La duración de los efectos es de 1-2 horas después de la administración sublingual, de 4-6 horas después de las formulaciones convencionales y de hasta 14 horas después de las formulaciones de liberación sostenida. El isosorbide dinitrato se distribuye ampliamente por todo el organismo y es metabolizado primero a isosorbide-5-mononitrato o isosorbide-2-monitrato, ambos farmacológicamente activos. El isosorbide dinitrato es metabolizado por completo y eliminado en la orina, en la que practicamente no se detecta el fármaco de partida. INDICACIONES Y POSOLOGÍA Prevención o tratamiento de la angina pectoris debida a enfermedad coronaria: Administración oral (formulaciones convencionales): Adultos: iniciar el tratamiento con 5-20 mg dos o tres veces al día. Si fuera necesario, estas dosis se pueden aumentar hasta 40 mg dos o tres veces al día. Para prevenir el desarrollo de tolerancia a los nitratos se recomienda un período "libre de nitratos " de unas 14 horas. Las máximas dosis que se han estudiado han sido de 480 mg/día. Ancianos: los pacientes de más de 65 años de edad son más susceptibles a los efectos hipotensores del isosorbide Administración oral (formulaciones de liberación sostenida): Adultos: iniciar el tratamiento con 40 mg una vez al día. Si fuera necesario, esta dosis se puede aumentar hasta 160 mg/día. Es conveniente un intervalo entre dosis de 18 horas o más para evitar la tolerancia a los nitratos Ancianos: los pacientes de más de 65 años de edad son más susceptibles a los efectos hipotensores del isosorbide Prevención de la angina de esfuerzo: Administración sublingual (comprimidos sublinguales o masticables) : Adultos: se recomiendan 2.5-5 mg por vía sublingual 15 minutos antes de realizar la actividad o esfuerzo que se supone van a producir la angina Ancianos: las mismas dosis que los adultos, aunque los ancianos pueden ser mas susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos Tratamiento de un ataque agudo de angina: Administración sublingual Adultos: la nitriglicerina sublingual es el fármaco de primera elección, debido a su acción es más rápida que la del isosorbide por esta misma vía. El isosorbide sublingual para abortar un ataque agudo de angina sólo está indicado en los pacientes en los que falle la nitroglicerina sublingual. En estos casos, las dosis recomendadas son de 2.5 a 5 mg de isosorbide dinitrato Ancianos: misma dosis que los adultos, teniendo en cuenta que pueden ser más susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos.
	Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva: (en combinación con hidralazina) Aunque los inhibidores de la ECA son considerados como el tratamiento de elección en el fallo cardíaco congestivo, el isosorbide dinitrato asociado a la hidralazina puede ser un tratamiento sustitutivo perfectamente aceptable. Administración oral (formulaciones convencionales): Adultos: inicialmente 10 mg tres veces al día. Estas dosis se puede aumentar a intervalos de una semana hasta llegar a los 40 mg tres veces al día. En los estudios clínicos realizados, la dosis de mantenimiento se situó en los 100 mg/día. Aunque en estos estudios se administró el isosorbide dinitrato 4 veces al día, este régimen no se recomienda debido a la baja adhesión de los pacientes. Además, con este régimen aumenta el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Se ha comprobado que se requiere un período entre dosis de 14 horas para prevenir el desarrollo de tolerancia. Ancianos: mismas dosis que los adultos, teniendo en cuenta que estos pacientes son más susceptibles a los efectos hipotensores de los nitratos. Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia de este fármaco Tratamiento de espasmo esofágico sin reflujo gastroesofágico: Administración oral (formulaciones convencionales): Adultos y ancianos: 10-30 mg cuatro veces al día Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia de este fármaco Pacientes con disfunción hepática: se desconoce si son necesarios o no reajustes en las dosis en estos pacientes Pacientes con disfunción renal: no son necesarios reajustes en la dosis. Hemodiálisis intermitente: la hemodiálisis aclara el isosorbide dinitrato a razón de 100 mL/min. Algunos autores han recomendado una dosis única de 10-20 mg al terminar la hemodiálisis CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El isosorbide dinitrato está contraindicado en los pacientes que hayan mostrado reacciones de hipersensibilidad a los nitratos. El isosorbide dinitrato se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión pre-existente, en particular en casos de hipotensión ortostática e hipovolemia. El fármaco puede agravar la hipotensión, producir taquicardia y, en consecuencia, exacerbar la angina. Los ancianos son más sensibles a los efectos hipotensores del isosorbide. De igual forma, los nitratos pueden paradójicamente agravar la angina en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica. Se debe advertir a los pacientes tratados con isosorbide dinitrato que si el dolor anginoso persistiera después de tres dosis sublinguales deben presentarse a Urgencias de inmediato. Esta permanencia del dolor puede indicar el desarrollo de una isquemia aguda como un infarto de miocardio. El isosorbide dinitrato se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto de miocardio reciente ya que la hipotensión producida por el fármaco y la taquicardia refleja pueden empeorar la isquemia. En particular, los efectos del isosorbide dinitrado de liberación sostenida son difíciles de contrarrestar de forma rápida. De igual forma, el isosorbide dinitrato se debe utilizar con precaución en los pacientes en los que la presión intracraneal esté augmentada (ocasionada por un trauma reciente en la cabeza o una hemorragia intracraneal) debido a que los efectos vasodilatadores del fármaco sobre los vasos meníngeos pueden empeorar estas condiciones. El isosorbide dinitrato está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado debido a que puede aumentar la presión intraocular. De igual forma, el isosorbide dinitrato está constraindicado en pacientes anémicos debido a que este fármaco aumenta la oxidación de hemoglobina a metahemoglobina empeorando la anemia. La formulación de acción prolongada del isosorbide dinitrato está relativamente contraindicada en pacientes que tengan trastornos digestivos tales como síndrome de malabsorción o hipermotilidad. Esta forma galénica podría no disolverse o no absorberse, con la correspondiente pérdida de eficacia.
	El isosorbide dinitrato se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios clínicos controlados, los estudios en animales han puesto de manifiesto efectos adversos sobre los fetos. En caso de ser necesaria su administración durante el embarazo, los pacientes deben ser advertidos sobre los posibles riesgos para el feto y estos deben ser evaluados en comparación con los beneficios para la madre. Se desconoce si el isosorbide dinitrato o alguno de sus metabolitos se excreta en la leche materna, por lo que se deberán tomar precauciones si este fármaco se administra durante la lactancia.
	No se han establecido la seguridad y eficacia del isosorbide dinitrato en niños Debe evitarse la brusca discontuación de un tratamiento con isosorbide, debido a la posibilidad de un efecto rebote sobre la angina. INTERACCIONES La administración concomitante de isosorbide dinitrato con otros fármacos anti-hipertensivos, vasodilatores periféricos, beta-bloqueantes, agonistas opiáceos, fenotiazinas o alcohol puede producir efectos hipotensores aditivos. Se han comunicado casos graves de hipotensión ortostática cuando se administraron simultáneamente antagonistas del calcio y nitratos, siendo en estos casos necesario un reajuste de la dosis. La administración concomitante del isosorbide dinitrato con fármacos simpaticomiméticos (epinefrina, efedrina, fenilefrina) antagoniza los efectos antianginosos del primero. Además, el isosorbide dinitrato antagoniza los efectos a-adrenérgicos de la epinefrina produciendo taquicardia e hipotensión. Los nitratos amplifican los efectos vasodilatadores del sildenafilo, produciendo una intensa hipotensión, por lo que se considera contraindicado administrar sildenafilo a los pacientes tratados con isosorbide dinitrato. El tratamiento con prilocaína y otros anestésicos locales de la misma familia puede predisponer a una metahemoglobinemia inducida por los nitratos.
	El majuelo o espino albar (Crataegus laevigata) reduce las resistencias vasculares periférica y tiene efectos hipotensores aditivos con los nitratos
	REACIONES ADVERSAS La reacción adversa más frecuente después de la administración de isosorbide dinitrato es una jaqueca persistente que suele eliviarse mediante la administración de aspirina o paracetamol. Las cefaleas prolongadas no son excesivamente frecuentes, pero suelen requerir atención médica. Después de la administración de isosorbide dinitrato puede ocurrir hipotensión ortostática acompañada de mareos, debilidad y, ocasionalmente, síncope. También pueden darse reacciones de hipersusceptibilidad al fármaco, caracterizadas por palidez, naúseas y vómitos, diaforesis, taquicardia sinusal, palpitaciones y colapso. La taquicardia refleja compensatoria puede precipitar un síncope. Los pacientes debe estar sentados o acostados durante e inmediatamente después de la administración del isosorbide dinitrato.
	Se han descrito sofocos y vasodilataciones cutáneas transitorias en la cabeza y el cuello después de la administración del fármaco. En raras ocasiones, puede aparecer un rash (*)
	Se han comunicado molestias gástricas serias, tales como nauseas y vómitos que suelen ceder al reducir las dosis. Más raros son la xerostomía (sequedad de boca) y ardor sublingual. La metahemoglobinemia es una reacción adversa que ocurre raras veces con los nitratos. Los síntomas de la metahemoglobinemia son cianosis de los labios y membranas mucosas, naúseas y vómitos, shock y coma. Cuando se producen, estos síntomas están asociados a dosis elevadas o sobredosis de nitratos, aunque ocasionalmente, pueden ocurrir con dosis terapeúticas normales.
	El isosorbide dinitrato puede inducir el desarrollo de tolerancia que se manifiesta por una pérdida de su acción vasodilatadora. Probablemente, este efecto está relacionado con la frecuencia y el tamaño de las dosis administradas. Si esto ocurriera, se recomienda discontinuar el tratamiento durante 12 a 36 horas antes de reanudar el tratamiento En muy raras ocasiones se han descrito edemas periféricos probablemente debido la vasodilatación venosa con disminución del retorno venoso.
	PRESENTACION ISOLACER, comp. 5 mg LACER ISOLACER, comp. retardados de 20 y 60 mg LACER
	REFERENCIAS Cohn JH, Archibald DG, Ziesche S et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. Results of a VA Cooperative study. N Engl J Med 1986,314:1547—52. Konstam M, Dracup K, Baker D, et al. Heart failure: evaluation and care of patients with left-ventricular systolic dysfunction. Clinical Practice Guideline No. 11. AHCPR Publication no. 94—0612. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services. June 1994. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:303—10. Aquilina, S.; Felice, H.; Boffa, M. J. Allergic reactions to glyceryl trinitrate and isosorbide dinitrate demonstrating cross-sensitivity. *Clinical & Experimental Dermatology, Nov2002, Vol. 27 Issue 8, p700- 704 Gunasekara, N.S.; Noble, S. Isosorbide 5-Mononitrate: A Review of a Sustained-Release Formulation (Imdur) in Stable Angina Pectoris: Drugs, Feb 1999, Vol. 57 Issue 2, p261, Elkayam, Uri. Tolerance to Organic Nitrates: Evidence, Mechanisms, Clinical Relevance, and Strategies for Prevention. Annals of Internal Medicine*, (1991), Vol. 114 Issue 8, p667-678

	Monografía creada: 31/10/2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).