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GEMCITABINA EN VADEMECUM

Vademecum

GEMCITABINA

DESCRIPCION

La gemcitabina es un inhibidor nucleosídico utilizado como antitumoral, que se utiliza sola o en combinación con otros antitumorales en el tratamiento de diversos tipos de cáncer.

Mecanismo de acción: la gemcitabina es un antimetabolito que muestra una especificidad hacia la fase S de la división celular en las células en crecimiento y sintetizando DNA. También bloquea la progresión de las células hacia la fase Gl/S. La gemcitabina es metabolizada en el interior de las células tumorales mediante kinasas nucleares ocasionando los nucleósidos difosfato y trifosfato que son los metabolitos activos. La gemcitabina difosfato tiene un actividad inhibidora de la ribonucleotido-reductasa, enzima responsable de la generación de los trifosfatos de deoxinucleósidos necesarios para la síntesis del DNA. La gemcitabina trifosfato compite con los otros deoxinucleósicos a la hora de incorporarse al DNA. Cuando un nucleótido de gemcitabina se incorpora a una cadena de DNA en crecimiento, esta sólo es capaz de añadir un nucléotido adicional. Además, la DNA-polimerasa epsilon ya no es capaz de eliminar el nucleótidos de gemcitabina y reparar la cadena de DNA en crecimiento.

In vitro, la gemcitabina es sinérgica con el cisplatino, lo que ha llevado a desarrollar protocolos especificos frente a diversos cánceres pulmonares como por ejemplo en el cancer de pulmón no microcítico.

Farmacocinética: la farmacocinética de la gemcitabina ha sido estudiada en pacientes con varios tipos de tumores sólidos, administrando el fármaco mediante infusiones cortas (< 70 min) o largas (70 a 285 min) con dosis que oscilaron entre 500 y 3600 mg/m2 administradas en una semana, seguida de 4 semanas de descanso. El volumen de distribución aumentó con la duración de la infusión, siendo de 50L/m2 después de la infusión de < 70 min y de 370L/m2 para infusiones más largas.

La farmacocinética de la gemcitabina es lineal y se describe por un modelo bicompartimental. La unión de la gemcitabina a las proteínas del plasma es despreciable.

Después de una dosis de gemcitabina de 1000 mg/m2/30 minutos de fármaco marcado con 14C, se recuperó entre el 92 y 98% de la radioactividad en la orina, debida al gemcitabina (<10%) y su metabolito inactivo 2'-deoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU). El metabolito activo, gemcitabina trifosfato se acumula en los célula mononucleares periféricas con una semi-vida de la fase terminal de 1.7 a 19.4 horas.

El aclaramiento de la gemcitabina es menor en las mujeres y en los ancianos en los que se observan unas concentraciones mayores del fármaco para las mismas dosis.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios de toxicidad crónica para evaluar el potencial carcinogénico de la gemcitabina. En los tests de mutagénesis in vitro en el linfoma de ratón (L5178Y) y en el test de micronúcleo en el ratón, la gemcitabian fue clastogénica. Por el contrario en los tests de Ames y de aberración cromosómica, el fármaco no indujo ninguna aberración cromosómica. La gemcitabina intraperitoneal en dosis de 0.5 mg/kg/día provocó en los ratones macho una hipoespermagenesis moderada a severa, con una reducción de la fertilidad y una reducción en el número de implantes. En los ratones hembra, la fertilidad no estuvo afectada pero se observaron síntomas de toxicidad materba con dosis de 1.5 mg/kg/día.

 

  
 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Cancer de ovario en combinación con carboplatino:

La gemcitabina en combinación con carboplatino está indicada para el tratamiento de pacientes con cancer de ovario avanzado que ha recidivado después de 6 meses de una terapia previa con un derivado de platino.

La gemcitabina se debe administrar intravenosamente en dosis de 1000 mg2 en 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El carboplatino se debe administrar intravenosamente el día después de la gemcitabina. Se deben monitorizar las pacientes antes de cada dosis llevando a cabo un análisis de sangre completo, incluyendo un recuento diferencial. Antes de cada ciclo, las pacientes deben mostrar un recuento de granulocitos > 1500 x 106/L y un recuento de plaquetas > 100.000 x 106/L.

Las dosis de gemcitabina se deben ajustar en cada ciclo de tratamiento a partir de los recuentos de granulocitos y plaquetas practicados el día 8. Si se observa una supresión de la médula ósea, las dosis de gemcitabina se deben modificar de acuerdo con la tabla 1

Tabla 1
Recuento de granulocitos (x 106/L)
Recuento de plaquetas (x 106/L)
% de la dosis
> 1500 y > 100,000 100
1000-1499 y/o 75,000-99,999 50
< 1000 y/o < 75,000 suspender


Cuando se observen síntomas de toxicidad de grados 3 o 4 no-hematológica a excepción de las naúseas/vómitos las dosis deben reducirse en un 50% según criterio facultativo. Para el reajuste de las dosis de carboplatino vease la monografía del carboplatino o el protocolo GOOVCAG (Protocol Summary for Treatment of Advanced Ovarian Cancer in Patients Who Have Progressed or Recurred Following First-line Platinum-based Treatment Using CARBOplatin and Gemcitabine).

Los reajustes de las dosis de gemcitabina en combinación con el carboplatino se basan en la toxicidad observada. Las dosis de gemcitabina deben reducirse a 800 mg/m2 los días 1 y 8 en el caso de las siguientes observaciones:

• Recuento absoluto de granulocitos < 500 x 106/L durante más de 5 días
• Recuento absolute de granulocitos < 100 x 106/L durante más de días de neutropenia febril
• Plaquetas < 25,000 x 106/L
• Retraso de un ciclo después de más de una semana debido a la toxicidad

Si alguno de los incidentes anteriores tiene lugar después de la reducción inicial de la dosis, para el siguiente ciclo se debe administrar la gemcitabina el día sólamente en dosis de 800 mg/m2.

Cancer de mama en combinación con paclitaxel

La gemcitabina en combinación con el paclitaxel está indicada como tratamiento de primera línea en mujeres con cancer de mama metastatizado después del fracaso de una tratamiento previo con antraciclinas.

La gembitacina se debe administrar por vía intravenosa en dosis de 1250 mg/m2 en 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El paclitaxel se debe administrar en dosis de 175 mg/m2 el día, mediante una infusión intravenosa de 1 a 3 horas de duración, antes de la gembitacina. Se deben monitorizar las pacientes antes de cada dosis llevando a cabo un análisis de sangre completo, incluyendo un recuento diferencial. Antes de cada ciclo, las pacientes deben mostrar un recuento de granulocitos > 1500 x 106/L y un recuento de plaquetas > 100.000 x 106/L.

Las dosis de gemcitabina se deben ajustar en cada ciclo de tratamiento a partir de los recuentos de granulocitos y plaquetas practicados el día 8. Si se observa una supresión de la médula ósea, las dosis de gemcitabina se deben modificar de acuerdo con la tabla 2

Tabla 2
Recuento de granulocitos
(x 106/L)
Recuento de plaquetas (x 106/L)
% de la dosis
> 1200 y > 75,000 100
1000-1199 O 50,000-75,000 75
700-999 y > 50,000 50
< 700 O < 50,000 suspender

En el caso de severa toxicidad no hematológica (grados 3 o 4) a excepción de la alopecia y de las naúseas/vómitos, se debe suspender la gemcitabina o reducir las dosis en un 50% según criterio de médico. Para el reajuste de la dosis de paclitaxel, vease la correpondiente monografía o el protocolo BRAVGEMT (Protocol Summary for Palliative Therapy for Metastatic Breast Cancer using Gemcitabine and Paclitaxel)

Cancer de pulmón de células no pequeñas (no microcítico) en combinación con el cisplatino:

La gemcitabina está indicada en combinación con el cisplatino como tratamiento de primera línea en el cancer no microcítico inoperable, localmente avanzado (estadios IIIA y IIIB) o metastásico (estadio IV).

Se utilizan dos regímenes de tratamiento:

  • En el tratamiento de 4 semanas, la gemcitabina se debe administrar intravenosamente en dosis de 1000 mg/m2 en 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. El cisplatino se debe administrar intravenosamente en dosis de 100 mg/m2 el día 1, después de la infusión de la gemcitabina
  • En el tratamiento de 3 semanas, la gemcitabina de debe administrar intravenosamente en dosis de 1250 mg/m2 en 30 minutos los días 1 y 15 de cada ciclo de 21 días. El cisplatino se debe administrar intravenosamente en dosis de 100 mg/m2 el día 1, después de la infusión de la gemcitabina

Pueden ser necesarios reajustes en las dosis de gemcitabina y cisplatino dependiendo de su toxicidad hematológica, determinada a partir de los recuentos de granulocitos y plaquetas realizados el día del tratamiento. Si se evidencia una supresión de la médula ósea, el tratamiento debe ser suspendido o modificado de acuerdo con la tabla 3

Tabla 3

Recuento de granulocitos
(x 106/L)
Recuento de plaquetas (x 106/L)
% de la dosis
> 1000 y > 100.000 100
500-999 o 50,000-99.000 75
< 500 o < 50,000 suspender

Para el reajuste de las dosis de carboplatino vease la monografía del carboplatino o el protocolo LUAVPG (Protocol Summary for Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with Platinum and Gemcitabine)

En el caso de severa toxicidad no hematológica (grados 3 o 4) a excepción de la alopecia y de las naúseas/vómitos, el tratamiento de gemcitabina + cisplatino debe reducirse en un 50% según el criterio de médico. Durante el tratamiento con esta combinación de deben monitorizar la creatinina sérica, el potasio, el calcio y el magnesio.

Cancer pancreático

La gemcitabina está indicada como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático local avanzado (estadios II o III) o metastásico (estadio IV), incluso los tratados previamente con 5-Fluoruracilo.

La gemcitabina debe ser administrada por infusión inravenosa en dosis de 1000 mg/2 en 30 minutos una vez a la semana durante 7 semanas (a menos de los síntomas de toxicidad obliguen a una reducción de la dosis) seguida de una semana de descanso. Los siguentes ciclos consistiran en infusiones una vez al día durante 3 semanas consecutivas seguida de una semana de descanso.

Pueden ser necesarios reajustes en las dosis de gemcitabina dependiendo de su toxicidad hematológica, determinada a partir de los recuentos de granulocitos y plaquetas realizados el día del tratamiento. En las mujeres y los ancianos, el aclaramiento de la gemcitabina es menor y es posible que no puedan progresar al siguiente ciclo. Si se evidencia una supresión de la médula ósea, el tratamiento debe ser suspendido o modificado de acuerdo con la tabla 4

Tabla 4

Recuento de granulocitos
(x 106/L)
Recuento de plaquetas (x 106/L)
% de la dosis
> 1000 y > 100.000 100
500-999 o 50,000-99.000 75
< 500 o < 50,000 suspender

Antes del tratamiento con gemcitabina y a intervalos periódicos después, se deben evaluar las funciones renal y hepática. Se recomienda precaución cuando se administre este fármaco a pacientes en insuficiencia renal o hepática significativa.

En los pacientes tratados con gemcitabina que completen un ciclo completo se puede aumentar la dosis en un 25%, siempre y cuando los recuentos de granulocitos sean superiores a 1500 x 106>/L y de las plaquetas superiores a 100.000 x 106/L y que la toxicidad no-hematólógica no sea de un grado superior a 1. Si los pacientes toleran estas dosis aumentadas, las dosis del siguiente ciclo pueden ser incrementadas en un 20%.

 

Cancer de la vesícula biliar y colangiocarcinoma:

La gemcitabina está indicada con combinación con el cisplatino como tratamiento paliativo de primera línea del cancer avanzado de la vesícula biliar y del colangiocarcinoma. La gemcitabina se debe administrar en dosis de 1000 mg/m2 los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, en combinación con 25 ng/m2 de cisplatino los días 1 y 8. Si no se observa una respuesta clínica después de 2 ciclos, se debe discontinuar el tratamiento.

Las dosis de gemcitabina se deben reducir en el caso de toxicidad hematológica, de acuerdo con la tabla 5

Tabla 5

Recuento de granulocitos
(x 106/L)
Recuento de plaquetas (x 106/L)
% de la dosis
> 1000 y > 100.000 100
500-999 o 75.000-100.000 75
< 500 o < 75.000 suspender

 

  
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La gemcitabina está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco.

La administración de gemcitabina y la monitorización de los pacientes tratados con este fármaco deben ser llevado a cabo por médicos especializados en el manejo de los fármacos quimioterápicos.

La prolongación del tiempode infusión más allá de los 60 minutos y la dosificación más de una vez a la semana aumenta la toxicidad de la gemcitabina.

La gemcitabina suprime la función de la médula ósea, lo que se maifiesta por leucopenia, trombocitopebia y anemia, siendo precisamente la mielosupresión el factor limitante de la dosis. Durante el tratamiento, se debe monitorizar frecuentemente la fúnción de la médula ósea.

 

  
   
Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

La gemcitabina puede causar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas. Por otra parte, teniendo en cuenta su mecanismo de acción, es de esperar que produzca efectos adversos sobre la reproducción. La gemcitabina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. En los animales de laboratorio, la gemcitabina es fetotoxica produciendo malformaciones fetales (fusión de las arterias pulmonares, ausencia de vesícula biliar, paladar hendido y otras.

Si este fármaco se utilizara durante el embarazo o si la paciente quedara embarazada, debe ser advertida del riesgo potencial para el feto.

 

  
 

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos para determinar las interacciones de la gemcitabina. Por el contrario se dispone de datos farmacocinéticos y clínicos de la combinación de la gemcitabina con el cisplatino, el paclitaxel, docetaxel, oxiplatino y el carboplatino.

 

  

REACCIONES ADVERSAS

Gemcitabina en monoterapia:

La mielosupresión es la principal reacción adversa de la gemcitabina, siendo además el factor limitante de las dosis, lo que obliga frecuentemente al reajuste de las dosis. La tabla 6 muestra las reacciones adversas de la gemcitabina en monoterapia, incluyendo los pacientes con cancer pancreático.

Tabla 6
Todos los pacientes
Cancer pancreático
Discontinuaciones (%)
Todos los grados
Grado 3
Grado 4
Todos los grados
Grado 3
Grado 4
todos los pacientes
Laboratorio
Hematológicas              
  Anemia 68 7 1 73 8 2 < 1
  Leucopenia 62 9 < I 64 8 1 < 1
  Neutropenia 63 19 6 61 17 7 -
  Trombocitopenia 24 4 1 36 7 < 1 < 1
Hepáticas             < 1
  ALT 68 8 2 72 10 1  
  AST 67 6 2 78 12 5  
  Fosfatasa alcalina 55 7 2 77 16 4  
  Bilirrubina 13 2 < 1 26 6 2  
Renales             < 1
  Proteinuria 45 < 1 0 32 < 1 0  
  Hematuria 35 < 1 0 23 0 0  
  BUN 16 0 0 15 0 0  
  Creatinina 8 < 1 0 6 0 0  
Otras
  Nausea y Vómitos 69 13 1 71 10 2 < 1
  Fiebre 41 2 0 38 2 0 < 1
  Rash 30 < 1 0 28 < 1 0 < 1
  Dispnea 23 3 < 1 10 0 < 1 < 1
  Diarrea 19 1 0 30 3 0 0
  Hemorragias 17 < 1 < 1 4 2 < 1 < 1
  Infección 16 1 < 1 10 2 < 1 < 1
  Alopecia 15 < 1 0 16 0 0 0
  Estomatitis 11 < 1 0 10 < 1 0 < 1
  Somnolencia 11 < 1 < 1 11 2 < 1 < 1
  Parestesias 10 < 1 0 10 < 1 0 0

a Grados según los criterios de la OMSG
b N=699-974; todos los pacientes
c N=161-241; pacientes con cancer pancreático

En total, aproximadamente el 10% de los pacientes tuvieron que discontinuar la gemcitabina, la mayoría debido a la mielosupresión

Gemcitabina en combinación con cisplatino:

Cuando la gemcitabina en combinación con el cisplatino se comparó con el cisplatino, las reacciones adversas de la combinación obligaron a reajustar las dosis en el 90% de los pacientes con la combinación, frente al 16% en el caso del cisplatino. Se tuvo que discontinuar la medicación en el 15% de los pacientes tratados con la combinación frente al 8% de los pacientes tratados con cisplatino.

Cuando la gemcitabina en combinación con cisplatino se comparó al cisplatino + etoposide, las reacciones adversas obligaron a una reducción de la dosis en un 81% de los pacientes tratados con la primera medicación, frente a un 68% el caso del cisplatino + etoposide. Se tuvo que discontinuar la medicación en el 14% de los pacientes tratados con la combinación de gemcitabina + cisplatino frente al 8% de los pacientes tratados con cisplatino + etoposide. La frecuencia de la inmusupresiónn fue mayor con la combinación de gemcitabina + cisplatino (90%) en comparación con la gemcitabina en monoterapia. En la tabla 7 se resumen los efectos adversos de la combinacion gemcitabina + cisplatino, en comparación con el cisplatino en monoterapia en pacientes de cancer microcítico de pulmón.

Tabla 7

  Gemcitabina + cisplatino Cisplatinoo
  Todos los grados Grado 3 Grado 4 Todos los Grades Grado 3 Grade o

Laboratorio

Hematológicas            
  Anemia 89 22 3 67 6 1
  Leucopenia 82 35 11 25 2 1
  Neutropenia 79 22 35 20 3 1
  Trombocitopenia 85 25 25 13 3 1
  Linfocitos 75 25 18 51 12 5
Hepáticas
  Transaminasas 22 2 1 10 1 0

Fosfatasa alcalina

 19 1 0 13 0 0
Renales
  Proteinuria 23 0 0 18 0 0
  Hematuria 15 0 0 13 0 0
  Creatinina 38 4 < 1 31 2 < 1
Otras de laboratorio
  Hiperglucemia 30 4 0 23 3 0
  Hipomagnesemia 30 4 3 17 2 0
  Hipocalcemia 18 2 0 7 0 < 1
Otras
  Náusea 93 25 2 87 20 < 1
  Vómitos 78 11 12 71 10 9
  Alopecia 53 1 0 33 0 0
  Neuromotoras 35 12 0 15 3 0
  Alteraciones del oído 25 6 0 21 6 0
  Diarrea 24 2 2 13 0 0
  Neurosensoriales 23 1 0 18 1 0
  Infecciones 18 3 2 12 1 0
  Fiebre 16 0 0 5 0 0
  Neurocorticales 16 3 1 9 1 0
Comportamiento 16 1 0 10 1 0
  Local 15 0 0 6 0 0
Cefaleas 14 0 0 7 0 0
  Estomatitis 14 1 0 5 0 0
  Hemorragias 14 1 0 4 0 0
  Dispnea 12 4 3 11 3 2
  Hipotensión 12 1 0 7 1 0
  Rash 11 0 0 3 0 0
Grados segun los Criterios Comunes de Toxicidad (CTCAE)

Gemcitabina en combinación con paclitaxel:

En el estudio en el estudio de la gemcitabina en combinación con paclitaxel en el tratamiento del cancer de mama en comparación con el paclitaxel en monoterapia, el 7% de los pacientes tratados con la combinación tuvieron que ser retirados del tratamiento en comparación con el 5% de las pacientes tratadas con paclitaxel . Las principales reacciones adversa asociadas a la quimioterapia se muestra en la tabla 8

Tabla 8

 

Gemcitabina + Paclitaxel

n = 262

Paclitaxel

n = 259
Todos los grados Grado 3 Grado 4 Todos los grados Grado 3 Grado 4
Laboratorio
Hematologicad            
  Anemia 69 6 1 51 3 < 1
  Neutropenia 69 31 17 31 4 7
  Trombociopenia 26 5 < 1 7 < 1 < 1
  Leucopenia 21 10 1 12 2 0
Hepatobiliares
  ALT 18 5 < 1 6 < 1 0
  AST 16 2 0 5 < 1 0
Otras
  Alopecia 90 14 4 92 19 3
  Neurosensoriuales 64 5 < 1 58 3 0
  Nausea 50 1 0 31 2 0

  Fatiga

 40 6 < 1 28 1 < 1
  Mialgia 33 4 0 33 3 < 1
  Vómitos 29 2 0 15 2 0
  Artralgia 24 3 0 22 2 < 1
  Diarrea 20 3 0 13 2 0
  Anorexia 17 0 0 12 < 1 0
  Neuropatías motoras 15 2 < 1 10 < 1 0
  Estomatitis/faringitis 13 1 < 1 8 < 1 0
  Fiebre 13 < 1 0 3 0 0
  Rash/descamacion 11 < 1 < 1 5 0 0
Grados segun los Criterios Comunes de Toxicidad (CTCAE)

 

  
Protoclo

PRESENTACION

  • Actavis 200 mg, 1.000 mg polvo para utilizar en perfusión i.v. Actavis Group PTC
  • Gemcitabina STADA 200 mg, 1.000 mg polvo para solución para perfusión. Laboratorio STADA, S.L.
  • Flexil, 200 mg

 
 

REFERENCIAS

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  • Berhoune M, Banu E, Scotte F, Prognon P, Oudard S, Bonan B. Therapeutic strategy for treatment of metastatic non-small cell lung cancer. Ann Pharmacother. 2008 Nov;42(11):1640-52.
 
  Monografía creada el 17 de abril 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
 
 

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