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DESCRIPCIÓN
El cilostazol
es un derivado quinolínico, inhibidor específico de la
fosfodiesterasa III celular, que se administra por vía oral.
Se utiliza como antitrombótico y en el tratamiento de la claudicación
intermitente.
Mecanismo
de acción: el mecanismo del cilostazol no es totalmente
conocido. El fármaco nativo y algunos de sus metabolitos son
inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa III, enzima responsable
de la degradación del AMP-cíclico. Al aumentar las concentraciones
del AMPc en las plaquetas y en los vasos sanguíneos, se produce
una inhibición de la agregación de las plaquetas así
como una vasodilatación y una reducción de la proliferación
vascular. La prostaciclina, sustancia liberada por las células
endoteliales incrementa los efectos antiagregantes plaquetarios del
cilostazol in vitro, lo que indicaría que el fármaco aumenta
la sensibilidad a los estímulos de la adenilatociclasa, lo que
contribuye a su acción antiplaquetaria. El cilostazol es un inhibidor
de la agregación plaquetaria más potente que la aspirina
y la ticlopidina en distintos modelos de agregación plaquetaria
(colágeno, ADP. ácido araquidónico, etc). Por otra
parte, la inhibición de la fosfodiesterasa de las células
musculares lisas de los vasos ocasiona una vasodilatación. Otros
efectos farmacológicos observados con el cilostazol son la inhibición
de la proliferación vascular inducida por factores de crecimiento
y aumento de disponibilidad de óxido nítrico. Estos efectos
serían los responsables del menor numero de restenosis observado
durante los tratamientos con cilostazol.
Por razones
no conocidas, el cilostazol produce una reducción del 15% de
los triglicéridos plasmáticos y un aumento de las HDLs
del 10%. Se ha postulado una inhibición de la secreción
de los triglicéridos hepáticos o un aumento de la actividad
de la lipoproteína-lipasa periférica para explicar los
efectos hipolipemiantes del cilostazol.
El cilostazol
ocasiona una dilatación de los lechos vasculares, siendo este
efecto mayor en la arteria femoral que en las arterias vertebrales,
carótida o mesentérica. Las arterias renales no responden
a estos efectos vasodilatadores. Como todos los inhibidores de la fosfodiesterasa
III, el cilostazol es un fármaco inotrópico positivo que
aumenta la frecuencia cardíaca, la fuerza de contracción
del miocardio y los flujos coronarios.
Farmacocinética:
después de su administración oral, el cilostazol es bien
absorbido por el tracto digestivo. La presencia de alimentos grasos
aumenta la absorción de forma significativa (las concentraciones
plasmáticas máximas aumentan hasta un 90% y el área
bajo la curva en un 25%). Las concentraciones plasmáticas de
este fármaco son proporcionales a las dosis. Después de
la administración de dosis repetidas, las concentraciones de
cilostazol y de sus metabolitos activos son dos veces más elevadas
que las obtenidas después de dosis únicas. El estado de
equilibrio ("steady state") se consigue en unos pocos días.
La semi-vida de eliminación es de unas 11-13 horas.
El cilostazol
se une en un 95-98% a las proteínas del plasma, en particular
a la albúmina. La fracción de fármaco libre es
mayor en los pacientes con disfunción renal, y parte del fármaco
es desplazado de las proteínas por algunos fármacos como
la eritromicina, la warfarina o el omeprazol.
El cilostazol
es extensamente metabolizado por la enzimas hepáticas del citocromo
P450, fundamentalmente por el sistema CYP3A4, siendo dos de sus metabolitos
farmacológicamente activos. Tanto el fármaco nativo como
sus metabolitos se excretan en la orina. La farmacocinética del
fármaco es idéntica en voluntarios sanos y en pacientes
con claudicación intermitente producida por una enfermedad arterial
periférica.
La farmacocinética
del cilostazol no es afectada por el género ni la edad de los
pacientes. En los fumadores, se observa una reducción de un 20%
de los niveles plasmáticos. En pacientes con insuficiencia hepática
ligera o moderada, no se observan diferencias significativas en la farmacocinética
del cilostazol y de sus metabolitos en comparación con los pacientes
normales. No han sido estudiados pacientes con enfermedades hepáticas
graves. Tampoco se afecta la farmacocinética del cilostazol y
de sus metabolitos activos en la insuficiencia renal ligera o moderada.
La insuficiencia renal grave aumenta los niveles del fármaco
nativo y de sus metabolitos, pero estos cambios tienen poca relevancia
clínica. Aunque no se han estudiado pacientes bajo diálisis,
es poco probable que el cilostazol sea aclarado debido a una elevada
unión a las proteínas del plasma.
Toxicidad:
la administración de > 30 mg/kg/día durante 52 semanas
a los perros produjo lesiones cardiovasculares incluyendo hemorragia
endocardíaca, depósitos de hemosiderina y fibrosis en
el ventrículo izquierdo, hemorragias en la pared de la aurícula
derecha y hemorragias y necrosis en las paredes de la arteria coronaria
con un aumento del grosor de la íntima y arteritis. En esta especie
animal, dosis inferiores o equivalentes a las utilizadas en la clínica,
administradas durante 52 semanas, mostraron unos efectos cardiovasculares
similares a los que producen otros inhbidores de la fosfodiesterasa
y son debidos a sus efectos inotrópicos. Por el contrario, en
las ratas tratadas con 1500 mg/kg/día no se observaron lesiones
cardiacas después 5 y 13 semanas de tratamiento. De igual forma,
la administración de dosis de hasta 1800 mg/kg/día a monos
no produjo ningún efecto cardiovascular si bien en esta especie,
los niveles plasmáticos de fármaco libre fueron menores
que los observados en el hombre después de las máximas
dosis recomendadas.
La administración
de dosis de hasta 500 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día durante
104 semanas a ratas y ratones respectivamente, no evidenció ningún
potencial carcinogénico. El cilostazol fue negativo en todas
las pruebas de mutagénesis, con la excepción de las pruebas
en células ováricas de Hamster chino, en las que se observó
un aumento significativo de las aberraciones cromosómicas.
INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
Tratamiento de la claudicación intermitente:
Administración
oral
- Adultos:
las dosis recomendadas de cilostazol son de 100 mg dos veces al día,
administrados media hora antes o dos horas después del desayuno
y de la cena.
Si el
fármaco se administra concomitantemente con fármacos que
inhiben el sistema CYP 3A4, las dosis se deben reducir en un 50%.
La respuesta
suele aparecer al cabo de 2 a 4 semanas después de iniciarse
el tratamiento, si bien los mayores efectos clínicos (aumento
del tiempo de marcha sin claudicación) son observados al cabo
de 12 semanas. La discontinuación del tratamiento con cilostazol
no produce un fenómeno de rebote.
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INTERACCIONES
Se desconoce
la eficacia y seguridad de la administración concomitante del
cilostazol con el clopidogrel (un fármaco que inhibe la agregación
plaquetaria).
El cilostazol
es metabolizado extensamente por los enzimas del citocromo P450, en
particular por los sistemas CYP2C19 y CYP3A4, por lo que deben tomar
precauciones cuando se administra con fármacos que son inhibidores
de estas enzimas, tales como la eritromicina o el ketoconazol. Así,
la administración de 500 mg de eritromicina cada 8 horas con
una dosis única de 100 mg de cilostazol aumentó la Cmax
de este último en un 47% y el área bajo la curva (AUC)
en un 73%.
Otros
potentes inhibidores del sistema CYP3A4 como el itraconazol, miconazol,
fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, y sertralina pueden mostrar unos
efectos parecidos, aunque no se han realizado estudios clínicos
específicos para ponerlos de manifiesto.
La coadministración
de cilostazol y aspirina produjo unos mayores efectos inhibidores de
la agregación plaquetaria, si bien no se observaron diferencias
clínicamente significativas sobre el tiempo de protrombina o
el tiempo de sangrado en comparación con la aspirina sola. Se
desconocen los efectos de la administración crónica de
ambos fármacos ya que la duración media de los tratamientos
conjuntos fueron de 137 días con dosis de aspirina de 75 mg y
de 54 días con dosis de aspirina de 325 mg. En estos tratamientos
no se observó un aumento de las hemorragias en los pacientes
tratados con ambos fármacos en comparación con los tratados
con cilostazol y placebo
El cilostazol
en dosis de 25 mg no interfiere con el metabolismo ni con los efectos
farmacológicos de la warfarina a pesar de que este anticoagulante
es metabolizado por las CYP3A4, CYP1A2, y CYP2C19, ni tampoco desplaza
a la warfarina de las proteínas del plasma. Sin embargo, se desconocen
los efectos de dosis mayores o repetidas sobre la farmacocinética
de la warfarina.
La administración
concomitante de omeprazol no afectó significativamente el metabolismo
del cilostazol, si bien los niveles plasmáticos de uno de sus
metabolitos aumentó en un 69%, probablemente debido a la inhibición
del sistema CYP2C19 por el antiácido
El diltiazem,
un inhibidor moderado del CYP2A4 aumenta las concentraciones plasmáticas
de cilostazol en un 53%. Por el contrario, no se han observado interacciones
farmacocinéticas entre el cilostazol y la lovastatina en dosis
de 80 mg.
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REACCCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas inducidas por el cilostazol fueron evaluadas a partir de los
datos recogidos en los estudios controlados por placebo realizados en
2274 pacientes que recibieron 50 o 100 mg del fármaco dos veces
al día. La duración media del tratamiento fue de 127 días.
Las únicas
reacciones adversas que obligaron a la discontinuación del tratamiento
en >3% de los pacientes fueron las cefaleas que mostraron una incidencia
del 1.3% y 3.5% con el cilostazol 50 y 100 mg y del 0.3% en los pacientes
con placebo. Otras causas frecuentes de discontinuación fueron
las palpitaciones y la diarrea,. ambas en el 1.1% de los casos frente
al 0.1% para el placebo.
Algunos
efectos adversos que se han observado en > 2% de los pacientes
tratados con 50 y 100 mg de cilostazol con mayor frecuencia que los
mostrados por el placebo son: dolor abdominal, cefaleas, dolor de espalda,
infecciones, palpitaciones, taquicardia, diarrea, dispepsia, flatulencia,
edema periférico, mialgia, mareos, vértigo, rinitis y
tos.
Otros
efectos adversos, igualmente observados en > 2% de los pacientes
tratados con 100 mg de cilostazol con la misma frecuencia que el placebo
fueron: astenia, hipertensión, vómitos, calambres en las
piernas, hiperestesias, parestesias, disnea, rash, hematuria, infecciones
del tracto urinario, angina pectoris, artritis, y bronquitis.
Finalmente,
otros efectos secundarios con las dosis de cilostazol de 100 mg, poco
frecuentes, pero más numerosos que los observados con placebo
fueron:
- Generales:
escalofríos, edema facial, fiebre, edema generalizado, malestar
general, rigidez de cuello, dolor pélvico y hemorragia retroperitoneal
- Cardiovasculares:
fibrilación auricular, fluter, infarto e isquemia cerebrales,
insuficiencia cardíaca congestiva, paro cardíaco, hemorragias,
isquemia e infarto de miocardio, hipotensión postural, taquicardia
supraventricular, síncope, venas varicosas, extrasístoles
ventriculares y taquicardia ventricular
- Dermatológicos:
piel seca, forunculosis, urticaria, piel atrófica
- Digestivos:
anorexia, colelitiasis, colitis, úlcera péptica y duodenal,
duodenitis, hemorragia esofágica, esofagitis, gastritis, gastroenteritis,
hemorragias gingivales, hematemesis, melena, absceso periodontal,
hemorragia rectal y edema de la lengua
- Endocrinos:
diabetes
- Hematológicos:
anemia, anemia ferropénica, policitemia, equimosis y púrpura
- Metabólicos:
hiperuricemia, gota, Hiperlipidemia y aumento de la creatinina
- Musculoesqueléticos:
artralgia, dolor de huesos, bursitis
- Nerviosos:
ansiedad, insomnio, neuralgia
- Respiratorios:
asma, epistaxis, hemoptisis, neumonía, sinusitis.
- Sensoriales:
ambliopía, conjuntivitis, diplopía, hemorragia ocular,
hemorragia retiniana, tinnitus y dolor de oídos
- Urogenitales:
albuminuria, cistitis, frecuencia, hemorragia vaginal y vaginitis
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REFERENCIAS
- Kambayashi J,
Yongge LJ, Bing Sun, SY, Yoshitake M, Czerwiec F. Cilostazol as a
Unique Antithrombotic Agent. Current Pharmaceutical Design,
Nov2003, Vol. 9 Issue 28, p2289-2293.
- Jacoby D, Mohler
III ER. Drug Treatment of Intermittent Claudication. Drugs,
2004, Vol. 64 Issue 15, p1657-1671 (ref.2)
- R Abbas, CP
Chow, NJ Browder, D Thacker, SL Bramer, CJ Fu, W Forbes, M Odomi,
DA Flockhart. In vitro metabolism and interaction of cilostazol with
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Toxicology (2000) 19, 178-184 (ref.3)
- EM Sorkin, AMarkham:
Cilostazol. Drugs & Aging, 1999, Vol.
14 Issue 1, p63-72 (ref.4)
- Douglas
JS, Weintraub WS, Holmes D. Rationale and design of the randomized,
multicenter, cilostazol for RESTenosis (CREST) trial. Clin
Cardiol. 2003 Oct;26(10):451-4.
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