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DESCRIPCION El clopidogrel es un agente antiagregante plaquetario oral con una estructura y un mecanismo de acción parecidos a los de la ticlopidina. El clopidogrel se caracteriza por una menor incidencia de reacciones secundarias que la ticlopidina, en particular a nivel cutáneo, gastrointestinal o dermatológico. Además, a diferencia de la ticlopidina, el clopidogrel no requiere una monitorización hematológica rutinaria. El clopidogrel se utiliza para prevenir episodios arterioscleróticos (infarto de miocardio, ictus, y muerte vascular ) en pacientes con historia reciente de accidente cerebrovascular, cardio o perivascular. El estudio CAPRIE, mostró que el clopidogrel era más afectivo que la aspirina reduciendo el número de eventos arterioscleróticos en sujetos de alto riesgo. El general, la tolerancia asociada al empleo del clopidogrel es parecida a la de la aspirina. Sin embargo, las hemorragias gastrointestinales son menos frecuentes con el primero. Por el contrario, el clopidogrel parece ocasionara una incidencia algo mayor de neutropenias que la aspirina. Mecanismo de acción: el clopidogrel es inactivo in vitro y requiere una activación hepática para ejercer sus efectos como antiagregante plaquetario. El metabolito activo inhibe selectiva- e irreversiblemente la agregación plaquetaria inducida por el ADP, impidiendo la unión de la adenosina difosfato al receptor plaquetario. De esta manera la activación del complejo glicoproteico GIIb/IIIa resulta alterada. Como este complejo es el receptor más importante para el fibrinógeno, su inactivación impide la unión del fibrinógeno a las plaquetas, lo que finalmente inhibe la agregación plaquetaria. Dado que el metabolito activo del clopidogrel modifica de forma irreversible el receptor plaquetario, las plaquetas expuestas al fármaco permanecen alteradas el resto de su vida. El metabolito activo del clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas. Sin embargo, no inhibe la fosfodiesterasa. Farmacocinética: el clopidogrel se administra por vía oral. In vitro es inactivo y necesita una biotransformación que se realiza en el hígado para adquirir su activación. Se cree que esta activación se lleva a cabo por el sistema de isoenzimas perteneciente a la subfamilia CYP 1A del citocromo P450. El compuesto activo es muy lábil y no ha podido ser identificado, por lo que el perfil farmacocinético corresponde al de un metabolito primario inactivo, un ácido carboxílico que supone aproximadamente el 85% de los metabolitos circulantes en el plasma. La absorción del clopidogrel es del 50% y no es afectada significativamente por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito primario se consiguen hora después de la dosis de 75 mg. Dos horas después de una dosis oral, ya no son detectables concentraciones plasmáticas del fármaco sin alterar. El clopidogrel y su principal metabolito se unen de forma reversible a las proteínas plasmáticas (98 y 94% respectivamente). Aproximadamente el 50% del clopidogrel de marcado radioactivamente se elimina en la orina mientras que el 46% lo hace en las heces a lo largo de un período de cinco días; la semi-vida plasmática es de aproximadamente 8 horas. Dos horas después de una única dosis oral, ya se observa una inhibición de la agregación plaquetaria. Con dosis repetidas de 75 mg por día, el máximo de inhibición de la agregación plaquetaria se consigue a los 3-7 días. En condiciones de equilibrio, la agregación plaquetaria es inhibida en un 40-60%. La prolongación del tiempo de hemorragia no es afectada de forma significativa por la edad, la disfunción renal o el género. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia vuelven gradualmente a su nivel basal unos cinco días después de la discontinuación del tratamiento.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA Prevención de accidentes arterioscleróticos (profilaxis del infarto de miocardio o del ictus): Administración oral
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CONTRAINDICACIONES El clopidogrel está contraindicado en cualquier paciente con hemorragias patológicas tales como las hemorragias gastrointestinales, las hemorragias retinales o las hemorragias intracraneales. Al igual que con otros agentes antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan el riesgo de un aumento de hemorragias debidas a trauma, cirugía, y otras condiciones patológicas. En el caso de que un paciente bajo tratamiento con clopidogrel vaya a ser sometido a cirugía, el clopidogrel deberá ser discontinuado siete días antes de la cirugía. El clopidogrel se usará con precaución en individuos con lesiones propensas a hemorragias tales como la úlcera péptica. Además, los fármacos que inducen estas lesiones deberán ser usados con precaución en los sujetos tratados con este fármaco. El clopidogrel se utilizará con precaución en pacientes con el disfunción hepática. En estos pacientes puede existir una díatesis hemorrágica especialmente en casos de enfermedad hepática grave, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragias. Además, una disfunción hepática grave puede impedir la conversión del clopidogrel en su metabolito.
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INTERACCIONES La administración concomitante de clopidogrel con otros fármacos que afectan la hemostasia tales como los antiagregantes plaquetarios, los fármacos trombolíticos o los anticoagulantes entraña el riesgo de un aumento del potencial hemorrágico. Sin embargo, es una práctica común la administración de clopidogrel con alguno de estos agentes. La administración de clopidogrel con aspirina (500 mg dos veces al día un sólo día) no prolongó significativamente el aumento del tiempo de hemorragia inducido por el clopidogrel. Sin embargo, este último potenció el efecto de la aspirina sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Por otra parte, los derivados cumarínicos reducen considerablemente los efectos antiagregantes plaquetarios del clopidogrel. Se desconoce la seguridad de la administración crónica de clopidogrel con la aspirina, debiéndose tomar las adecuadas precauciones en caso de recurrir a esta práctica. En los estudios clínicos en voluntarios a los que se administró heparina y clopidogrel no se observaron cambios en los efectos de la heparina sobre la coagulación ni hubo necesidad de un reajuste de la dosis de este anticoagulante. Por su parte, la heparina no afectó la actividad antiagregante plaquetaria del clopidogrel. No obstante, no se ha determinado la seguridad de un tratamiento concomitante con ambos fármacos mediante estudios controlados, por lo que se deberán tomar precauciones en el caso de que se administre heparina a sujetos previamente tratados con clopidogrel. En los estudios realizados en voluntarios sanos, se observó un aumento de la sangre oculta en las heces cuando se administró clopidogrel concomitantemente con naproxen. Se esta forma, si la combinación de clopidogrel con un antiinflamatorio no esteroídico fuera necesaria, deberán tomarse las debidas precauciones. Por otra parte, grandes dosis de salicilatos (> 6 g /día) pueden producir hipoprotrombinemia, lo que supone un riesgo adicional de hemorragias. De igual forma, existe un riesgo de hemorragias cuando se utiliza el clopidogrel con fármacos que ocasionan una trombocitopenia significativa. Existe un aumento del riesgo de hemorragias cuando el clopidogrel se utiliza con agentes que causan una trombocitopenia significativa. Pueden ocurrir notables interacciones con fármacos antineoplásicos, la globulina antitimocito y el cloruro de estroncio-89. El omeprazol puede interferir con los efectos antiplaquetarios del clopidogrel, incrementando el riesgo de infarto. Sin embargo, otros inhibidores de la bomba de protones (como el lansoprazol) no parecen producir esta interacción. Se ha comprobado que altas concentraciones de clopidogrel "in vitro" inhiben la actividad de la isoenzima CYP2C9. Por lo tanto, el clopidogrel puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos que son metabolizados por esta isoenzima. Algunos de estos son el alosetron, la fluvastatina, muchos AINES, la fenitoína, el tamoxifen, la tolbutamida, la torasemida y la warfarina. Aunque no existen datos in vivo que permitan predecir la magnitud y la significancia clínica de estas interacciones, se deberá prestar una especial atención si alguno de estos agentes es administrado al mismo tiempo que el clopidogrel. No se han observado interacciones clínicamente significativas cuando el clopidogrel se administró con atenolol o nifedipina. La actividad farmacodinámica del clopidogrel no fue afectada por la coadministración de estrógenos o de inductores de las enzimas hepáticas como el fenobarbital, El clopidogrel no afecta la farmacocinética de la digoxina o de la teofilina.
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El Ginkgo biloba contiene un principio activo, el ginkgolido-B, que es un antagonista selectivo del factor activante de las plaquetas. El Ginkgo biloba ocasiona, pues, unos efectos antiplaquetarios clínicamente significativos. Se han descrito casos de hipemas en sujetos estabilizados con aspirina que fueron tratado con Ginkgo biloba, desapareciendo las hemorragias al discontinuar la planta. También se han descrito hematomas subdurales espontáneos tras un tratamiento con Ginkgo biloba. Se deberán extremar las precauciones si se administra clopidogrel al mismo tiempo que preparados a base de esta planta medicinal.
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El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de antiagregantes plaquetarios, incluyendo el clopidogrel, puede aumentar el riesgo de hemorragias.
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El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, aspirina, etc). Los efectos del castaño de las Indias se deben a las Esculina, una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con clopidogrel.
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REACCIONES SECUNDARIAS El Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en un amplio estudio clínico controlado (CAPRIE). En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente del sexo, edad o raza. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE fueron:
Otras reacciones descritas son reacciones de hipersensibilidad que incluyen principalmente reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria. etc.) y/o prurito. Muy raramente se han observado casos de broncospasmo, angioedema o reacciones anafilácticas, fiebre, artralgia y artritis. Como parte de la experiencia poscomercialización, se han descrito casos muy raros de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) (1/200.000 pacientes expuestos) y de agranulocitosis.
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PRESENTACIONES
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REFERENCIAS
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Monografía
actualizada el 17 de septiembre de 2009.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). |
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