CLONAZEPAM EN VADEMECUM


	DESCRIPCION El clonazepam es una benzodiazepina activa por vía oral utilizada primariamente en el tratamiento de la epilepsia. Aunque comparte muchas de las acciones farmacológicas de las benzodiazepinas, destaca por su eficacia como anticonvulsivante. El clonazepam es eficaz en la prevención de las ausencias, convulsiones del pequeño mal (síndrome de Lennox-Gastaut), convulsiones acinéticas y mioclónicas y mioclonía nocturna. No es efectivo en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas debidas a una respuesta marginal y es de destacar un notable empeoramiento de la enfermedad cuando el fármaco es discontinuado. El clonazepam queda así reservado para el tratamiento de las convulsiones mioclónicas refractarias a otros tratamientos. El clonazepam es también eficaz en el tratamiento del síndrome de las piernas inquietas. Mecanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbica, talámica e hipotalámica del cerebro produciendo sedación, hipnosis, relajación muscular, actividad anticonvulsivante y coma. Los efectos farmacológicos se deben al efecto del GABA, un neurotransmisor inhibitorio. Al interactuar alostéricamente los receptores benzodiazepínicos con los receptores GABA-érgicos, se potencia el efecto del GABA con las correspondiente inhibición del sistema reticular ascendente. Las benzodiazepinas bloquean además los efectos corticales y límbicos que tienen lugar al estimular las vías reticulares. Farmacocinética: después de una dosis oral, el clonazepam se absorbe rápidamente, distribuyéndose ampliamente por todos los tejidos. Se une a las proteínas del plasma en un 85% aproximadamente. Los efectos farmacológicos del clonazepam se inician a los 20-60 minutos de su administración y duran de 6 a 8 horas en los niños y más de 12 horas en los adultos. La semi-vida de eliminación de este fármaco es de unas 22-33 horas en los niños y entre 19 y 50 horas en los adultos. El clonazepam se metaboliza extensamente en el hígado, mediante un proceso de reducción del grupo nitro, obteniéndose varios metabolitos inactivos que son eliminados en la orina.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de las ausencias, síndrome de Lennox-Gastaut y mioclonías: Administración oral: Adultos y adolescentes de > 30 kg: las dosis iniciales son de 1.5 mg/día distribuidos en tres tomas iguales. Esta dosis se pueden aumentar progresivamente con incrementos de 0.5 a 1 mg cada tres días hasta conseguir el control de las convulsiones. Las dosis máximas recomendadas no deben ser superiores a 20 mg/día. En general las dosis medias de mantenimiento oscilan entre 2 y 8 mg/día Ancianos o pacientes debilitados: estos pacientes requieren unas menores dosis iniciales y un ajuste con incrementos de dosis más pequeños Niños >10 años (> 30 kg): las dosis iniciales deben ser de 0.01-0.03 mg/kg (sin exceder los 0.05 mg/kg/día) administrados en tres tomas iguales. En el caso de ser necesarias dosis más altas, utilizar incrementos de 0.25 a 0.5 mg/día cada 3 días, hasta llegar a un máximo de 0.1-0.2 mg/kg/día, siempre divididos en tres administraciones.
	Tratamiento o prevención de los síntomas asociados al síndrome de las piernas inquietas no asociado a la deficiencia de hierro: Administración oral: Adultos: 0.5 mg tres veces al día o 0.5 mg por la tarde y 30 minutos antes de acostarse Ancianos y pacientes debilitados: se utilizan las dosis de los adultos más jóvenes aunque pueden ser necesarios alguna reducción en la dosis
	Tratamiento de los ataques de pánico: Administración oral: Adultos: la dosis inicial recomendada es de 0.25 mg dos veces al día, aunque en la mayoría de los pacientes se pueden aumentar hasta 1 mg/día a los 3 días de tratamiento. Dosis más altas (se han estudiado hasta 4 mg/día) no son más eficaces y están asociadas a reacciones adversas más frecuente. Con objeto de reducir la somnolencia, se recomienda la administración de una de las dosis a la hora de acostarse Ancianos y pacientes debilitados: se utilizan las dosis de los adultos más jóvenes aunque pueden ser necesarios alguna reducción en la dosis Adolescentes y niños < 18 años: no es han establecido la eficacia y seguridad del clonazepam en esta indicación Dosis máximas recomendas: Adultos: 20 mg/día para las convulsiones; 4 mg/día para los ataques de pánico Ancianos: 20 mg/día para las convulsiones; 4 mg/día para los ataques de pánico Adolescentes de > 30 mg: 0.1-02 mg/kg/día para las convulsiones Niños: 0.1-0.02.g/kg/día para las convulsiones Pacientes con insuficiencia hepática: las dosis deben ser modificadas dependiendo de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia. Algunos autores no recomiendan utilizar el clonazepam en estos pacientes Pacientes con insuficiencia renal: las dosis se deben ajustar dependiendo de la respuesta clínica debido al hecho de que los metabolitos de esta fármaco se excretan en la orina. Sin embargo, no se han descrito pautas específicas de tratamiento CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El clonazepam no se debe utilizar en pacientes con depresión respiratoria o en casos de shock o coma debido a que este fármaco ocasionas efectos depresores sobre la respiración y sobre el sistema nervioso central. Tampoco se debe utilizar en pacientes con enfermedades obstructivas respiratorias (EPOC) o con apnea del sueño y será administrado con precaución a pacientes que roncan regularmente. El clonazepam puede producir un aumento de la salivación, lo cual debe ser tenido en cuenta en los pacientes con problemas obstructivos respiratorios o esofágicos. Debido a sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central se debe advertir a los pacientes que el fármaco puede producir somnolencia e incapacidad para llevar a cabo tareas específicas. Sin embargo, estos efectos son menores que los que se observan con otras benzodiazepinas de duración media o larga. Los pacientes que consuman grandes cantidades de alcohol durante un tratamiento con clonazepam pueden experimentar una depresión respiratoria e incluso coma. No es aconsejable administrar clonazepam en grandes dosis a pacientes con tendencias suicidas conocidas. En los sujetos con miastenia grave, el clonazepam puede exacerbar su condición, recomendándose precaución si se debe administrar a estos pacientes.
	El clonazepam se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Como ocurre con otras benzodiazepinas, el clonazepam puede ocasionar malformaciones fetales si se administra durante el primer trimestre. Las mujeres con posibilidades de quedar embarazadas, deberán consultar a su médico antes de iniciar un tratamiento con clonazepam. Si se quedara embarazada durante el tratamiento, se le deberá advertir del posible riesgo para el feto. No se aconseja la lactancia durante un tratamiento con clonazepam.
	Como en el caso de otras benzodiazepinas, el clonazepam se debe administrar con precaución a pacientes con insuficiencia renal o hepática. Además, se recomienda monitorizar estas funciones durante un tratamiento prolongado. El clonazepam puede ocasionar dependencia física y psicológica, y se deberá administrar con suma precaución a pacientes con historia de drogadicción. Además, se debe evitar una brusca discontinuación del tratamiento ya que se han descrito casos de síndrome de abstinencia en particular después de tratamientos prolongados o de dosis elevadas. La dependencia benzodiazepínica puede aparecer en un plazo de 1 a 2 semanas, pudiendo aparecer el síndrome de abstinencia si se retira súbitamente el fármaco. Adicionalmente, el síndrome de abstinencia después de benzodiazepinas de corta duración, como el clonazepam, es mayor que el que se observa con las benzodiazepinas de acción prolongada. Cuando se utiliza el clonazepam en pacientes epilépticos, puede aumentar la incidencia de convulsiones generalizadas tónico-clónicas o precipitar el comienzo de estas. Esto puede obligar a añadir un anticonvulsivante adicional o aumentar las dosis del ya prescrito. Cuando se utiliza con el ácido valproico, el clonazepam puede desencadenar un síndrome ausencia. En los pacientes epilépticos tratados con clonazepam, no se debe discontinuar bruscamente el fármaco, sino que las dosis se deben reducir progresivamente para evitar la aparición de convulsiones. Los pacientes con enfermedad de Parkinson en sus estadios finales pueden experimentar un empeoramiento de su capacidad cognitiva o se su psicosis cuando se administran benzodiazepinas en general y clonazepam en particular. Paradójicamente, las benzodiazepinas pueden producir reacciones que agravan los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El clonazepam está contraindicado en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado. Por el contrario, puede ser utilizado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto que se encuentra bajo tratamiento. El clonazepam, igual que otras benzodiazepinas, se debe administrar con precaución a los ancianos: se ha observado un aumento en la incidencia de caídas, debido a que el aclaramiento de estos fármacos está disminuído, lo que puede agravar las reacciones adversas. La administración a largo plazo del clonazepam a los niños debe ser evaluada cuidadosamente debido al riesgo de posibles efectos adversos sobre el desarrollo físico o mental que pueden aparecer sólo muchos años después.
	INTERACCIONES La interacción entre el clonazepam y la fenitoína es impredecible. Se han observado aumentos, reducciones y no alteraciones en los niveles plasmáticos de la fenitoína. En general, las benzodiazepinas no muestran una actividad significativa sobre las enzimas hepáticas, por lo que es posible que el clonazepam afecte al metabolismo de la fenitoína de una manera sutil, en particular cuando existe una saturación del mismo. En cualquier caso, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de fenitoína si se administra concomitantemente el clonazepam. Por el contrario, el clonazepam no parece afectar significativamente el metabolismo de la carbamazepina y del fenobarbital. Por su parte, la carbamazepina, la fenitoína y en general los inductores del citocromo 450 tales como la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital incrementan el metabolismo del clonazepam ocasionando una reducción de un 30% de sus niveles en plasma. Aunque no se han realizado estudios clínicos adecuados, se deben tomar precauciones si se prescriben fármacos que pueden inhibir este sistema enzimático, produciendo una acumulación del fármaco. En particular, los antifúngicos imidazólicos pertenece a esta familia de inhibidores del citocromo P450. La cimetidina, el disulfiram o la eritromicina pueden reducir el metabolismo hepático del clonazepam cuando se administran conconmitantemente, debiéndose comprobar si estos pacientes muestran una respuesta exagerada a la benzodiazepina cuando se inicia el tratamiento con el segundo fármaco. En un caso, la administración de clozapina a un paciente estabilizado con clonazepam ocasionó somnolencia, ataxia, confusión y desorientación, síntomas que todos ellos desaparecieron al discontinuar el clonazepam. De igual forma, la administración de clonazepam con otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central como los barbitúricos, el butorfanol, la entacapona, el alcohol, los antihistamínicos de primera generación, la nalbufina, anestésicos generales, pentazocina, fenotiazinas, tramadol, sedantes e hipnóticos pueden potenciar los efectos farmacológicos del clonazepam. Por el contrario, el flumazenil es un antagonista de las benzodiazepinas que se utiliza para revertir los efectos de estas en casos de sobredosis. Los médicos deberán tener en cuenta que la duración del efecto de algunas benzodiazepinas es muy superior a la del flumazenil por lo que, en ocasiones, será necesario repetir las dosis de este. En estudios realizados en animales, se ha comprobado que la melatonina aumenta la unión de las benzodiazepinas a sus receptores, pudiendo incrementar sus efectos. Se han descrito casos de sujetos tratados con benzodiazepinas y melatonina en los que se obtuvieron respuestas amnésicas o letargia
	Los anticonceptivos orales pueden aumentar los efectos del clonazepam ya que estos fármacos inhiben el metabolismo oxidativo de las benzodiazepinas, aumentando, por tanto, sus niveles plasmáticos. Se aconseja prudencia cuando se administra melatonina concomitantemente con el clonazepam. Estudios en animales han puesto de manifiesto que la melatonina aumenta la capacidad de ligazón de las benzodiazepinas a sus receptores, lo que ocasiona interacciones significativas.
	Se ha descrito en la literatura médica, la interacción del kava kava (Piper methysticum) con las benzodiazepinas. En particular se ha descrito un caso de un paciente que experimentó confusión y letargia después de la ingestión de kava-kava y alprazolam durante 3 días. Aunque no existen informes acerca del clonazepam, se recomienda no consumir esta hierba durante el tratamiento. Es también posible la interacción de la valeriana con los fármacos que poseen acciones ansiolíticas, sedantes o hipnóticas, no recomendándose su consumo concomitante.
	REACCIONES ADVERSAS La mayor parte de las reacciones adversas asociadas a los tratamientos con clonazepam son debidas a sus efectos sobre el sistema nervioso central, incluyendo jaquecas, somnolencia, ataxia, mareos, confusión, depresión, disartria, síncope, fatiga, temblores y vértigo. Con el tiempo, estos síntomas van atenuándose. Paradójicamente, puede producirse una estimulación del sistema nervioso central incluyendo hostilidad, pesadillas, excitación, manías, temblores, euforia, alteraciones del sueño, espasticidad muscular, ataques de rabia e hiperreflexia. Estas reacciones son más frecuentes en los enfermos psiquiátricos y en los niños hiperactivos. En estos casos, es recomendable discontinuar el tratamiento con clonazepam. Otras reacciones adversas observadas con menor frecuencia, incluyen bradicardia, hipotensión, rash, urticaria, visión borrosa, diplopía, sofocos, constipación, náuseas y vómitos, disminución de la líbido, disfunción hepática y dolor abdominal. Incluso en tratamientos cortos, el clonazepam puede inducir una dependencia fisiológica con el consiguiente síndrome de abstinencia si se retira el fármaco bruscamente. Este síndrome se caracteriza por calambres abdominales, confusión, depresión, alteraciones de la percepción, sudoración, náuseas y vómitos, fotofobia, hiperacusia, taquicardia y temblores. También pueden tener lugar alucinaciones, delirio y comportamiento paranoico. Como en la caso de todas las benzodiazepinas, la retirada del clonazepam debe hacerse gradualmente, disminuyendo lentamente las dosis.
	PRESENTACION RIVOTRIL comp. 0.5 y 2 mg (ROCHE FARMA)
	REFERENCIAS Brodie MJ, Dichter MA. Antiepileptic drugs. N Engl J Med 1996;334:168—75. Almeida JC, Grimsley EW. Coma from the health food store: interaction between kava and alprazolam. Ann Intern Med 1996;125:940—41. Karatas M. Restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep: diagnosis and treatment .Neurologist. 2007 Sep;13(5):294-301 Nardi AE, Perna G. Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update Int Clin Psychopharmacol. 2006 May;21(3):131-42. Panayiotopoulos CP. Treatment of typical absence seizures and related epileptic syndromes. Paediatr Drugs. 2001;3(5):379-403 Davidson JR, Moroz G. Pivotal studies of clonazepam in panic disorder. Psychopharmacol Bull. 1998;34(2):169-74. Review Joy MS: clonazepam: benzodiazepine therapy for the restless legs syndrome.ANNA J. 1997 Dec;24(6):686-9. Review. Ashton H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to use. *Drugs*. 1994 Jul;48(1):25-40.
	Monografía actualizada el 17 de Mayo de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).