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DESCRIPCION
El candesartan
es un antagonista oral de los receptores de angiotensina II, utilizado
para el control de la presión arterial en los sujetos con hipertensión.
Los bloqueantes de los receptores de angiotensina II son utilizados frecuentemente
en pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA debido a la tos
o a la inducción de angioedema. Como monoterapia en dosis de 8
mg, el candesartan cilexetilo es tan eficaz como el losartan en dosis
de 50 mg o el enalapril en dosis de 10-20 mg.
Mecanismo
de acción: el candesartan antagoniza la angiotensina II
en el subtipo de receptor AT1. Se han identificado dos subtipos de receptores
de angiotensina II, denominados AT1 y AT2, de los cuales, el AT2 no interviene
en la homeostasis cardiovascular. El candesartan tiene una afinidad mucho
mayor hacia el receptor AT1 que hacia el AT2 y al unirse al primero, bloquea
los efectos de la angiotensina. La angiotensina II es una hormona vasoactiva
del sistema renina-angiotensina que juega un importante papel en la regulación
de la presión arteral y en la fisiopatología de la hipertensión
y del fallo cardíaco congestivo. Además de ser un potente
vasoconstrictor, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona
por las glándulas adrenales. De esta forma, al bloquear los efectos
de la angiotensina II, el candesartan disminuye la resistenca vascular
sistémica sin producir un cambio importante de la frecuencia cardíaca.
En respuesta al bloqueo de los receptores AT1, aumentan os niveles plasmáticos
de renina y de angiotensina II.
Las dosis
bajas de candesartan (16 mg/dia) no parecen afectar los niveles plasmáticos
de aldosterona, aunque las dosis más elevadas (32 mg/dia) producen
un descenso de los niveles de aldosterona, sin afectar o afectando muy
poco los niveles séricos de potasio. Como el candesartan no inhibe
la enzima de conversión de la angiotensina, no inhibe la degradación
de la bradikinina. Tampoco afecta de forma significativa las concentraciones
séricas de los triglicéridos, el colesterol total, la glucosa
o el ácido úrico.
Farmacocinética:
el candesartan se administra por vía oral en forma de candesartan
cilexetilo. Este compuesto se absorbe rápidamente y es rápida
y completamente bioactivado mediante la hidrólisis del ester durante
el proceso de absorción del fármaco activo, candesartan.
La biodisponibilidad absoluta del candesartan es aproximadamente del 15%
y no es afectada por los alimentos.
Las concentraciones
máximas de candesartan se alcanzan 3-4 horas después de
una dosis oral. Las respuestas hipotensoras están relacionadas
con las dosis dentro del rango de dosificación de 2 a 16 mg. Al
cabo de una semana de tratamiento, el efecto presor de la angiotensina
II es inhibido en un 50% a las 24 horas después de la última
administración. Después de dosis únicas y múltiples,
la farmacocinética del candesartan es lineal hasta las dosis de
32 mg. El candesartan se une extensamente a las proteínas del plasma
(> 99%). El fármaco experimenta un metabolisno hepático
moderado, transformándose en un metabolito inactivo. Aproximadamente
el 26% de una dosis oral de candesartan se elimina en la orina sin alterar.
Después
de una dosis oral del fármaco marcado radioactivamente, se recupera
el 33% de la radioactividad en la orina y el 67% en las heces. La semi-vida
de eliminación es de 9-12 horas. Los efectos hipotensores del candesartan
se instauran progresivamente de modo que la respuesta antihipertensiva
solo es completa después de 4 semanas de tratamiento. Los efectos
antihipertensivos del candesartan son aditivos con los de amlodipina y
dihidroclorotiazida.
En comparación
con los sujetos con la función renal normal, los pacientes con
insuficiencia renal entre moderada y grave muestran un aumento significativo
de las concentraciones maxímas, la AUC y la semi-vida de eliminación
del candesartan. Cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min,
las AUC y Cmax son prácticamente el doble de las observadas en
los pacientes con la función renal normal.
Toxicidad:
no se ha obtenido evidencia de carcinogénesis en las ratas y ratones
tratados con dosis entre 7 y 70 veces las dosis máximas utilizadas
en clinica. Ni el candesartan ni su profármaco, el candesartan
cilexetilo, fueron genotóxicos en las pruebas de mutagénesis
microbiana o de células de mamíferos, ni en las pruebas
de aberraciones cromosómicas. En las ratas, dosis de hasta 83 veces
las dosis humanas no tuvieron efecto alguna sobre la fertilidad y capacidad
reproductora de estos animales.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento
de la hipertension: (administración oral )
- Adultos:
las dosis iniciales serán de 16 mg una vez al día a menos
que el paciente muestre una depleción de volumen. Si se sospecha
esta (p.ej. en pacientes tratados con diuréticos) las dosis iniciales
deberán ser menores (p.ej., 8 mg una vez al día). Las
dosis de mantenimiento son de 8-32 mg/dia, administradas en 1-2 veces.
La reducción máxima de la presión arterial se consigue
al cabo de 4-6 semanas. Si no se consiguiera un control adecuado de
la presión arterial, se puede añadir un diurético
(p.ej., la hidroclorotiazida).
- Ancianos:
no son necesarios reajustes en las dosis
- Niños
y adolescentes: la seguridad y eficacia del candesartan no han sido
establecidas en esta población
- Pacientes
con disfunción hepática: en los pacientes con disfunción
hepática moderada o ligera no son necesarios reajustes en la
dosis. El candesartan no ha sido estudiado adecuadamente en los pacientes
con insuficiencia hepática grave
- Pacientes
con disfunción renal: la administración de una dosis de
8 mg/día de candesartan es bien tolerada en los pacientes con
disfunción renal moderada o ligera. En los pacientes con insuficiencia
renal más grave puede ser conveniente iniciar el tratamiento
con dosis menores.
La hemodiálisis
no elimina el candesartan
Tratamiento
de la insuficiencia cardiaca
Administración
oral:
- Adultos:
las dosis iniciales son de 4 mg una vez al día, aumentando las
mismas progresivamente hasta los 32 mg. En un estudio en 2548 pacientes
con insuficiencia cardiaca clase NYHA II-IV y fracción de eyección
= 40%, en el que los pacientes estaban en su mayoría en tratamiento
con dosis submáximas de inhibidores de la ECA, los pacientes
tratados con candesartán tuvieron un riesgo un 15% menor de mortalidad
cardiovascular (p=0,005). En estos ensayos también mejoraron
(p<0,001) los síntomas de la insuficiencia cardiaca evaluados
según la clase funcional NYHA.
CONTRAINDICACIONES
El candesartan
se debe administrar con precaución en los pacientes con hipovolemia,
incluyendo los pacientes tratados con altas dosis de diuréticos.
La depleción del volumen intravascular puede aumentar el riesgo
de una hipotensión sintomática. La depleción de volumen
debe ser corregida antes de iniciar un tratamiento con candesartan. De
igual forma, el candesartan se utilizará con precaución
en aquellos pacientes en los que la función renal depende de la
actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona RAS (por ejemplo,
en los pacientes con insuficiencia cardíaca). Los inhibidores de
la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, afectan
al sistema RAS y ocasionan un aumento de la creatinina sérica en
los individuos susceptibles. Aunque por regla general la creatinina sérica
retorna a la normalidad al continuar el tratamiento, en algunos casos
se ha producido oliguria, azotemia progresiva e insuficiencia renal. Adicionalmente,
los inhibidores de la ECA están asociados a azotemia en los pacientes
con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal. Aunque el candesartan
no ha sido estudiado en pacientes con estenosis renal, pueden esperarse
efectos similares debido a sus efectos farmacológicos.
No se han
observado diferencias significativas en la farmacocinética del
candesartan en pacientes con enfermedades hepáticas moderadas o
ligeras, pero no se han estudiado pacientes con enfermedades hepáticas
graves.
El candesartan
puede exacerbar los efectos hipotensores de los anestésicos generales
en los pacientes sometidos a cirugía general, y se deberá
utilizar en estos casos con precaución. Si se produjera un episodio
de hipotensión durante la cirugía o la anestesia que se
considere debido al bloqueo de la formación de angiotensina II,
puede ser corregido mediante una adecuada expansión de volumen.
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El candesartan
no se debe administrar durante el segundo o tercer trimestre del embarazo,
a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los posibles
riesgos. El candesartan se clasifica dentro de la categoría D de
riesgo en el embarazo. No obstante, tan pronto como se detecte un embarazo,
se deben tomar todas las medidas posibles para intentar discontinuar el
fármaco. Los fármacos que actúan sobre el sistema
renina-angiotensina han sido asociados a lesiones fetales y neonatales
cuando se administraron a mujeres embarazadas. Algunas de estas lesiones
fueron hipotensión, hipoplasia craneal del feto, anuria, ologohidramnios,
insuficiencia renal y muerte fetal.
Se desconoce
si el candesartan se excreta en la leche humana, aunque si se sabe que
se excreta en la leche de los animales de laboratorio. Debido al riesgo
potencial que supone para el lactante se debera discontinuar el tratamiento
con candesartan durante la lactancia o pasarse a la lactancia artificial.
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INTERACCIONES
El candesartan
puede incrementar los efectos hipotensores de otros fármacos antihipertensivos
o de los diuréticos cuando se administran concomitantemente. Esta
propiedad puede ser beneficiosa, pero requiere reajustes en las dosis
para evitar episodios de hipotensión.
El candesartan
tiende a evitar la pérdida de potasio pero no incrementa los niveles
séricos de ácido úrico, como ocurre en el caso de
las tiazidas. La administración concomitante de candesartan e hidroclorotiazda
aumenta de forma significativa la biodisponibilidad y los valores de la
Cmax del candesartan (18% y 25%, respectivamente), aunque se desconoce
la relavancia clínica de esta interacción. Por lo tanto,
hasta que se disponga de una mayor información, se deberán
tomar precauciones cuando se asocie el candesartan a diuréticos
tiazidicos.
No se han
descubierto interacciones significativas cuando el candesartan se administró
conjuntamente con nifedipina, digoxina, anticonceptivos orales o warfarina,
aunque en este último caso, el candesartan reduce en el 7% los
niveles plasmáticos del anticoagulante.
El candesartan
no es metabolizado por el sistema enzimático del citocromo P450
y por lo tanto no interacciona con los fármacos que son inhibidores
o sustratos de estas enzimas.
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El majuelo,
Crataegus laevigata, puede reducir las resistencias vasculares
periféricas y, si se combina con otros fármacos antihipertensivos,
puede ocasionar reducciones adicionales en la presión arterial.
Los pacientes tratados con candesartan que consuman esta planta medicinal
deberán monitorizar con frecuencia su presión arterial
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REACCIONES
ADVERSAS
En los primeros
estudios clínicos, la incidencia global de efectos secundarios
debidos al candesartan fue similar a la del placebo. La causa más
importante para discontinuar el tratamiento con el fármaco fue
la cefalea (0.6%) y los mareos (0.3%). Las reacciones adversas que ocurrieron
en al menos el 1% de los pacientes tratados con candesartan con una mayor
frecuencia que el placebo fueron dolor de espalda (3%/2%), mareos (4%/3%)
infecciones del tracto respiratorio superior (6%/4%), faringitis (2%/1%)
y rinitis (2%/1%).
En raras
ocasiones se han observado pequeños aumentos del nitrógen
ureico sanguíneo y de la creatinina sérica en los pacientes
tratados con candesartan. Los antagonistas de los receptores AT1 suelen
aumentar la creatinina en los enfermos cuya función renal es muy
dependiente del sistema renina-angiotensina (por ejemplo, en los pacientes
con insuficiencia cardíaca congestiva). En la mayor parte de los
casos, la creatinina vuelve a lo normalidad al continuar el tratamiento,
pero ocasionalmente pueden producirse oligura, azotemia progresiva e insuficiencia
renal aguda. Dado que el candersantan también actúa sobre
el RAS, son posibles unas reacciones adversas similares.
En los estudios
clínicos iniales, se observó un pequeño aumento del
potasio plasmático en los pacientes tratados con candesartan (0.1
mEq/L). En raras ocasiones se han comunicado casos de hiperkaliemia en
los pacientes tratados con otros antagonistas de los receptores de angiotensina
II (como el losartan, irbesartan, o valsartan).
En los pacientes
con diabetes mellitus, el candesartan no tiene ningún efecto sobre
la glucosa o el perfil lipídico. Se ha observado una pequeña
reducción de la hemoglobina (0.2 g/dl) y del hematocrito (0.5%)
en algunos pacientes tratados con candesartan. Raras veces estos efectos
revistieron alguna importancia clínica.
Se han comunicado
en raras ocasiones casos de agranulocitosis, anemia, leucopenia, neutropenia,
y trombocitopenia después de un tratamiento con candesartan. También
son poco frecuentes los casos en los que se ha observado un aumento de
las enzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.
Desde un
punto de vista teórico, los bloqueantes de los receptores de la
angiotensina II tienen menos probabilidades que los antagonistas de la
enzima de conversión de la angiotensina II para producir angioedema
dado que no afectan la degradación de las kininas y, por tanto,
su acumulación. Sin embargo, se han detectado algunos pocos casos
de angioedema en pacientes tratados con otros bloqueantes del receptor
de angiotensina II, por lo que el médico debe de estar advertido
de que existe una posibilidad de que aparezca esta reacción adversa.
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PRESENTACION
- Atacand
comp. 16 mg ASTRA
- Atacand
comp. 8 mg ASTRA
- Atacand
comp. 4 mg ASTRA
- Parapres
com. 16 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
- Parapres
com. 8 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
- Parapres
com. 4 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
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REFERENCIAS
- Melian EB, Jarvis
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Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan
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- Riddell
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with severe systemic hypertension. Candesartan Cilexetil Study Investigators.
Am J Cardiol 1999 Aug 1 84:3
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Monografía
revisada el 7 de Marzo 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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