DESCRIPCION

El candesartan es un antagonista oral de los receptores de angiotensina II, utilizado para el control de la presión arterial en los sujetos con hipertensión. Los bloqueantes de los receptores de angiotensina II son utilizados frecuentemente en pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA debido a la tos o a la inducción de angioedema. Como monoterapia en dosis de 8 mg, el candesartan cilexetilo es tan eficaz como el losartan en dosis de 50 mg o el enalapril en dosis de 10-20 mg.

Mecanismo de acción: el candesartan antagoniza la angiotensina II en el subtipo de receptor AT1. Se han identificado dos subtipos de receptores de angiotensina II, denominados AT1 y AT2, de los cuales, el AT2 no interviene en la homeostasis cardiovascular. El candesartan tiene una afinidad mucho mayor hacia el receptor AT1 que hacia el AT2 y al unirse al primero, bloquea los efectos de la angiotensina. La angiotensina II es una hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina que juega un importante papel en la regulación de la presión arteral y en la fisiopatología de la hipertensión y del fallo cardíaco congestivo. Además de ser un potente vasoconstrictor, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona por las glándulas adrenales. De esta forma, al bloquear los efectos de la angiotensina II, el candesartan disminuye la resistenca vascular sistémica sin producir un cambio importante de la frecuencia cardíaca. En respuesta al bloqueo de los receptores AT1, aumentan os niveles plasmáticos de renina y de angiotensina II.

Las dosis bajas de candesartan (16 mg/dia) no parecen afectar los niveles plasmáticos de aldosterona, aunque las dosis más elevadas (32 mg/dia) producen un descenso de los niveles de aldosterona, sin afectar o afectando muy poco los niveles séricos de potasio. Como el candesartan no inhibe la enzima de conversión de la angiotensina, no inhibe la degradación de la bradikinina. Tampoco afecta de forma significativa las concentraciones séricas de los triglicéridos, el colesterol total, la glucosa o el ácido úrico.

Farmacocinética: el candesartan se administra por vía oral en forma de candesartan cilexetilo. Este compuesto se absorbe rápidamente y es rápida y completamente bioactivado mediante la hidrólisis del ester durante el proceso de absorción del fármaco activo, candesartan. La biodisponibilidad absoluta del candesartan es aproximadamente del 15% y no es afectada por los alimentos.

Las concentraciones máximas de candesartan se alcanzan 3-4 horas después de una dosis oral. Las respuestas hipotensoras están relacionadas con las dosis dentro del rango de dosificación de 2 a 16 mg. Al cabo de una semana de tratamiento, el efecto presor de la angiotensina II es inhibido en un 50% a las 24 horas después de la última administración. Después de dosis únicas y múltiples, la farmacocinética del candesartan es lineal hasta las dosis de 32 mg. El candesartan se une extensamente a las proteínas del plasma (> 99%). El fármaco experimenta un metabolisno hepático moderado, transformándose en un metabolito inactivo. Aproximadamente el 26% de una dosis oral de candesartan se elimina en la orina sin alterar.

Después de una dosis oral del fármaco marcado radioactivamente, se recupera el 33% de la radioactividad en la orina y el 67% en las heces. La semi-vida de eliminación es de 9-12 horas. Los efectos hipotensores del candesartan se instauran progresivamente de modo que la respuesta antihipertensiva solo es completa después de 4 semanas de tratamiento. Los efectos antihipertensivos del candesartan son aditivos con los de amlodipina y dihidroclorotiazida.

En comparación con los sujetos con la función renal normal, los pacientes con insuficiencia renal entre moderada y grave muestran un aumento significativo de las concentraciones maxímas, la AUC y la semi-vida de eliminación del candesartan. Cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min, las AUC y Cmax son prácticamente el doble de las observadas en los pacientes con la función renal normal.

Toxicidad: no se ha obtenido evidencia de carcinogénesis en las ratas y ratones tratados con dosis entre 7 y 70 veces las dosis máximas utilizadas en clinica. Ni el candesartan ni su profármaco, el candesartan cilexetilo, fueron genotóxicos en las pruebas de mutagénesis microbiana o de células de mamíferos, ni en las pruebas de aberraciones cromosómicas. En las ratas, dosis de hasta 83 veces las dosis humanas no tuvieron efecto alguna sobre la fertilidad y capacidad reproductora de estos animales.

Tratamiento de la hipertension: (administración oral )

• Adultos: las dosis iniciales serán de 16 mg una vez al día a menos que el paciente muestre una depleción de volumen. Si se sospecha esta (p.ej. en pacientes tratados con diuréticos) las dosis iniciales deberán ser menores (p.ej., 8 mg una vez al día). Las dosis de mantenimiento son de 8-32 mg/dia, administradas en 1-2 veces. La reducción máxima de la presión arterial se consigue al cabo de 4-6 semanas. Si no se consiguiera un control adecuado de la presión arterial, se puede añadir un diurético (p.ej., la hidroclorotiazida).
• Ancianos: no son necesarios reajustes en las dosis
• Niños y adolescentes: la seguridad y eficacia del candesartan no han sido establecidas en esta población
• Pacientes con disfunción hepática: en los pacientes con disfunción hepática moderada o ligera no son necesarios reajustes en la dosis. El candesartan no ha sido estudiado adecuadamente en los pacientes con insuficiencia hepática grave
• Pacientes con disfunción renal: la administración de una dosis de 8 mg/día de candesartan es bien tolerada en los pacientes con disfunción renal moderada o ligera. En los pacientes con insuficiencia renal más grave puede ser conveniente iniciar el tratamiento con dosis menores.

La hemodiálisis no elimina el candesartan

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Administración oral:

• Adultos: las dosis iniciales son de 4 mg una vez al día, aumentando las mismas progresivamente hasta los 32 mg. En un estudio en 2548 pacientes con insuficiencia cardiaca clase NYHA II-IV y fracción de eyección = 40%, en el que los pacientes estaban en su mayoría en tratamiento con dosis submáximas de inhibidores de la ECA, los pacientes tratados con candesartán tuvieron un riesgo un 15% menor de mortalidad cardiovascular (p=0,005). En estos ensayos también mejoraron (p<0,001) los síntomas de la insuficiencia cardiaca evaluados según la clase funcional NYHA.

CONTRAINDICACIONES

El candesartan se debe administrar con precaución en los pacientes con hipovolemia, incluyendo los pacientes tratados con altas dosis de diuréticos. La depleción del volumen intravascular puede aumentar el riesgo de una hipotensión sintomática. La depleción de volumen debe ser corregida antes de iniciar un tratamiento con candesartan. De igual forma, el candesartan se utilizará con precaución en aquellos pacientes en los que la función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona RAS (por ejemplo, en los pacientes con insuficiencia cardíaca). Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, afectan al sistema RAS y ocasionan un aumento de la creatinina sérica en los individuos susceptibles. Aunque por regla general la creatinina sérica retorna a la normalidad al continuar el tratamiento, en algunos casos se ha producido oliguria, azotemia progresiva e insuficiencia renal. Adicionalmente, los inhibidores de la ECA están asociados a azotemia en los pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal. Aunque el candesartan no ha sido estudiado en pacientes con estenosis renal, pueden esperarse efectos similares debido a sus efectos farmacológicos.

No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética del candesartan en pacientes con enfermedades hepáticas moderadas o ligeras, pero no se han estudiado pacientes con enfermedades hepáticas graves.

El candesartan puede exacerbar los efectos hipotensores de los anestésicos generales en los pacientes sometidos a cirugía general, y se deberá utilizar en estos casos con precaución. Si se produjera un episodio de hipotensión durante la cirugía o la anestesia que se considere debido al bloqueo de la formación de angiotensina II, puede ser corregido mediante una adecuada expansión de volumen.

El candesartan no se debe administrar durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los posibles riesgos. El candesartan se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No obstante, tan pronto como se detecte un embarazo, se deben tomar todas las medidas posibles para intentar discontinuar el fármaco. Los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina han sido asociados a lesiones fetales y neonatales cuando se administraron a mujeres embarazadas. Algunas de estas lesiones fueron hipotensión, hipoplasia craneal del feto, anuria, ologohidramnios, insuficiencia renal y muerte fetal.

Se desconoce si el candesartan se excreta en la leche humana, aunque si se sabe que se excreta en la leche de los animales de laboratorio. Debido al riesgo potencial que supone para el lactante se debera discontinuar el tratamiento con candesartan durante la lactancia o pasarse a la lactancia artificial.

INTERACCIONES

El candesartan puede incrementar los efectos hipotensores de otros fármacos antihipertensivos o de los diuréticos cuando se administran concomitantemente. Esta propiedad puede ser beneficiosa, pero requiere reajustes en las dosis para evitar episodios de hipotensión.

El candesartan tiende a evitar la pérdida de potasio pero no incrementa los niveles séricos de ácido úrico, como ocurre en el caso de las tiazidas. La administración concomitante de candesartan e hidroclorotiazda aumenta de forma significativa la biodisponibilidad y los valores de la Cmax del candesartan (18% y 25%, respectivamente), aunque se desconoce la relavancia clínica de esta interacción. Por lo tanto, hasta que se disponga de una mayor información, se deberán tomar precauciones cuando se asocie el candesartan a diuréticos tiazidicos.

No se han descubierto interacciones significativas cuando el candesartan se administró conjuntamente con nifedipina, digoxina, anticonceptivos orales o warfarina, aunque en este último caso, el candesartan reduce en el 7% los niveles plasmáticos del anticoagulante.

El candesartan no es metabolizado por el sistema enzimático del citocromo P450 y por lo tanto no interacciona con los fármacos que son inhibidores o sustratos de estas enzimas.

El majuelo, Crataegus laevigata, puede reducir las resistencias vasculares periféricas y, si se combina con otros fármacos antihipertensivos, puede ocasionar reducciones adicionales en la presión arterial. Los pacientes tratados con candesartan que consuman esta planta medicinal deberán monitorizar con frecuencia su presión arterial

REACCIONES ADVERSAS

En los primeros estudios clínicos, la incidencia global de efectos secundarios debidos al candesartan fue similar a la del placebo. La causa más importante para discontinuar el tratamiento con el fármaco fue la cefalea (0.6%) y los mareos (0.3%). Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes tratados con candesartan con una mayor frecuencia que el placebo fueron dolor de espalda (3%/2%), mareos (4%/3%) infecciones del tracto respiratorio superior (6%/4%), faringitis (2%/1%) y rinitis (2%/1%).

En raras ocasiones se han observado pequeños aumentos del nitrógen ureico sanguíneo y de la creatinina sérica en los pacientes tratados con candesartan. Los antagonistas de los receptores AT1 suelen aumentar la creatinina en los enfermos cuya función renal es muy dependiente del sistema renina-angiotensina (por ejemplo, en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva). En la mayor parte de los casos, la creatinina vuelve a lo normalidad al continuar el tratamiento, pero ocasionalmente pueden producirse oligura, azotemia progresiva e insuficiencia renal aguda. Dado que el candersantan también actúa sobre el RAS, son posibles unas reacciones adversas similares.

En los estudios clínicos iniales, se observó un pequeño aumento del potasio plasmático en los pacientes tratados con candesartan (0.1 mEq/L). En raras ocasiones se han comunicado casos de hiperkaliemia en los pacientes tratados con otros antagonistas de los receptores de angiotensina II (como el losartan, irbesartan, o valsartan).

En los pacientes con diabetes mellitus, el candesartan no tiene ningún efecto sobre la glucosa o el perfil lipídico. Se ha observado una pequeña reducción de la hemoglobina (0.2 g/dl) y del hematocrito (0.5%) en algunos pacientes tratados con candesartan. Raras veces estos efectos revistieron alguna importancia clínica.

Se han comunicado en raras ocasiones casos de agranulocitosis, anemia, leucopenia, neutropenia, y trombocitopenia después de un tratamiento con candesartan. También son poco frecuentes los casos en los que se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.

Desde un punto de vista teórico, los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II tienen menos probabilidades que los antagonistas de la enzima de conversión de la angiotensina II para producir angioedema dado que no afectan la degradación de las kininas y, por tanto, su acumulación. Sin embargo, se han detectado algunos pocos casos de angioedema en pacientes tratados con otros bloqueantes del receptor de angiotensina II, por lo que el médico debe de estar advertido de que existe una posibilidad de que aparezca esta reacción adversa.

PRESENTACION

• Atacand comp. 16 mg ASTRA
• Atacand comp. 8 mg ASTRA
• Atacand comp. 4 mg ASTRA
• Parapres com. 16 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
• Parapres com. 8 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
• Parapres com. 4 mg ALMIRALL-PRODESFARMA

REFERENCIAS

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• Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press 1998;7:53-9.
• Zanchetti A, Omboni S, Di Biagio C. Candesartan cilexetil and enalapril are of equivalent efficacy in patients with mild to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl 2):S57-S59.
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