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DESCRIPCIONEl bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología de ADN en células ováricas de hámster chino. El bevacizumab está indicado en combinación con el 5-fluorouracilo por vía intravenosa o con la combinación 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. Solo o en combinación con el irinotecan, produce una respuesta favorable en un alto porcentaje de pacientes con glioblastoma. Mecanismo de acción: el bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo así la unión de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se reduce la vascularización de los tumores y, por tanto, se inhibe el crecimiento del tumor. Estudios en animales con tumores trasplantados han puesto de manifiesto que el bevacizumab muestra una gran actividad antitumoral frente a diversos cánceres humanos, incluyendo el cáncer de colón, mama, páncreas y próstata. Farmacocinética: El bevacizumab se administra en perfusión intravenosa, dependiendo la duración de la misma de la tolerabilidad. La farmacocinética del bevacizumab es lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10 mg/kg. Después de una dosis única de bevacizumab de 0.1– 10 mg/kg se observan unas concentraciones máximas de 2.8–284 μg/mL El área bajo la curva oscila entre 31 a 87 μg · hr/mL después de una dosis de 0.3-mg/kg a 2480–6010 μg · hr/mL después de una dosis de 10-mg/kg. Cuando el fármaco se administra en dosis repetidas cada se observa una acumulación (2.8 veces) alcanzándose el estado de equilibrio a los 100 días. En pacientes tratados con dosis de 1 a 20 mg/kg una vez a semana, el fármaco mostró un volumen de distribución de 2.92 l. Los hombres muestran una distribución un 22% mayor que las mujeres. El metabolismo del bevacizumab en el conejo después de una dosis de producto marcado con 125I pone de manifiesto que se metaboliza como una IgG nativa no unida al factor de crecimiento endotélico. El fármaco se aclara a razón de 0,231 l/día. Las semi-vidas de eliminación inicial de 1.4 días y final de unos 20 días son similares a las la IgG humana endógena. En los pacientes con niveles plasmáticos bajos de albúmina (< 29 g/L) y con fosfatasa alcalina alta (> 483 UI) el aclaramiento es un 20% mayor que en los pacientes con valores de laboratorio normales. La farmacocinética del bevacizumab no varía con la edad de los pacientes. Se desconoce la farmacocinética de este fármaco en niños y en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Toxicidad: en estudios de toxicidad crónica en macacos, se observó displasia ósea en animales jóvenes con cartílagos de crecimiento abiertos, a concentraciones séricas medias de bevacizumab inferiores a las esperadas con dosis recomendadas para los humanos. En conejos, se ha observado que bevacizumab inhibe la cicatrización a dosis inferiores a la dosis clínica recomendada. Se ha observado que los efectos sobre la cicatrización son completamente reversibles. No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de bevacizumab. No se han llevado a cabo estudios específicos en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, puede esperarse un efecto adverso sobre la fertilidad femenina ya que en estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en animales, se ha observado una inhibición de la maduración de los folículos ováricos, una disminución/ausencia del cuerpo lúteo y una disminución asociada del peso de ovarios y útero así como una disminución en el número de ciclos menstruales. El bevacizumab
es embriotóxico y teratogénico en conejos. Se observa
una disminución del peso corporal materno y fetal, un aumento
del número de resorciones fetales y un aumento de la incidencia
de malformaciones morfológicas y esqueléticas del feto.
Estos efectos fueron observados con todas las dosis, siendo la más
baja una dosis que produce unas concentraciones séricas aproximadamente
3 veces mayores que las observadas en humanos tratados con 5 mg/kg cada
2 semanas. |
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
El bevacizumab está indicado en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico por vía intravenosa o con 5-fluorouracilo/ácido folínico/irinotecan intravenosos para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. Administración intravenosa:
Se desconocen la eficacia y la seguridad del bevacizumab en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Los pacientes con glioblastoma recurrente mostraron una mejoría importante en la respuesta, en la supervivencia libre de progresión (SLP) y en la supervivencia global al ser tratados con bevacizumab, solo o en combinación con irinotecán. Administración intravenosa:
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONESEl bevacizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, con hipersensibilidad a productos celulares de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos humanizados o anticuerpos recombinantes humanos y en pacientes con metástasis no tratadas localizadas en el SNC. Los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto y con un proceso inflamatorio intra-abdominal pueden tener un riesgo aumentado de perforación gastrointestinal durante el tratamiento con bevacizumab y quimioterapia. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. El bevacizumab puede influir negativamente en el proceso de cicatrización. No debe iniciarse la terapia al menos durante los 28 días siguientes a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se interrumpirá la administración del fármaco en aquellos pacientes que presenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento hasta que la herida haya cicatrizado completamente. Debe interrumpirse la terapia cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas programadas. Se ha observado un efecto hipertensivo dosis-dependiente producido por el bevacizumab. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en pacientes hipertensos, recomendándose monitorizar la tensión arterial durante la terapia. En pacientes con hipertensión grave que requiera tratamiento médico, se recomienda la interrupción temporal del bevacizumab hasta que se haya logrado un control adecuado de la misma. Si no se puede controlar la hipertensión con terapia médica, el tratamiento debe suspenderse de forma permanente. Se debe finalizar el tratamiento en pacientes que presenten crisis hipertensivas.
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Los pacientes con antecedentes de hipertensión tienen un mayor riesgo de proteinuria durante el tratamiento con bevacizumab. Existen datos que sugieren que la proteinuria de Grado 1 puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda monitorizar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas.
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Los pacientes con cáncer metastásico colorectal pueden tener un mayor riesgo de hemorragia asociada al tumor. Se debe suspender el tratamiento con bevacizumab en aquellos pacientes que desarrollen hemorragia de Grado 3 o 4 durante la terapia. No existe información sobre el perfil de seguridad del bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en aquellos que estaban recibiendo dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes del inicio de la terapia con el fármaco por lo que se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en estos pacientes.
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El bevacizumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones. Se sabe que las IgGs atraviesan la placenta y es de suponer que el bevacizumab inhiba la angiogénesis en el feto. En consecuencia el bevacizumab está contraindicado durante el embarazo y las mujeres en edad fértil tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizado dicho tratamiento. Dado que
la IgG materna se excreta en la leche y que bevacizumab puede dañar
el crecimiento y el desarrollo del niño se debe interrumpir la
lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6 meses
posteriores a la administración de la última dosis del
fármaco. |
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INTERACCIONESNo se han realizado estudios de interacciones del bevacizumab con otros agentes antineoplásicos. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que el bevacizumab no tiene un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética del 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatino, paclitaxel y doxorrubicina. Tampoco se han observado interacciones con vinorelbina, leucovorina, capecitabina, gemcitabina, docetaxel, estramustina, citarabina, mitoxantrona, interferón alfa, y erlotinib. En un estudio en el que administró el bevacizumab en combinación con el régimen de Saltz, aunque los niveles plasmáticos de irinotecan no se modificaron, se observó un aumento del 33% de su metabolito activo (SN-38). Sin embargo, por el momento no se han recomendado modificaciones en las dosis de irinotecan. La asociación del bevacizumab con sunitinib está contraindicada: se ha informado del riesgo toxicidad, y especialmente el de anemia hemolítica microangiopática (AHMA), cuando se asocian estos fármacos en pacientes con cáncer renal metastásico.
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REACCIONES ADVERSASLas reacciones adversas más graves observadas en los estudios clínicos con bevacizumab han sido las perforaciones gastrointestinales, hemorragias y tromboembolismo arterial. Perforaciones gastrointestinales: En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto se ha observado perforación gastrointestinal en el 1,4% - 2,0% de los pacientes tratados con bevacizumab. De estos casos, el 0,4% - 1% tuvieron un desenlace mortal. Hubo diferencias en el tipo y gravedad de estas reacciones, oscilando entre la presencia de aire libre detectada en radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta la perforación del colon con absceso abdominal y desenlace mortal. La característica común en estos casos fue la inflamación intrabdominal como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia. Cicatrización de heridas: debido a que bevacizumab puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron de los ensayos clínicos de cáncer metastásico de colon o recto aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos 28 días. En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, los pacientes que habían sido sometidos a cirugía relacionada con el tumor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o de complicaciones en la cicatrización de heridas durante el tratamiento comparado con los pacientes de los grupos control. En el 10% - 20% de los pacientes tratados con bevacizumab que se sometieron a cirugía mayor mientras recibían el tratamiento se observaron reacciones adversas relacionadas con hemorragia postoperatoria o con complicaciones en la cicatrización de heridas. Tromboembolismo: En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto, la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos fue similar en los pacientes tratados con bevacizumab (18,0% - 19,4%) y en los controles (16,2% - 18,3%). La incidencia de los acontecimientos tromboembólicos arteriales fue mayor en los pacientes tratados con bevacizumab (3,3% - 10,0%) que en los controles (1,3% - 4,8%). Por otra parte se presentaron acontecimientos tromboembólicos venosos incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis en el 9,0% - 16,6% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 10 13,5% - 15,2% de los controles. Otras reacciones adversas reportadas son: Insuficiencia Cardiaca Congestiva /Cardiomiopatía: En los ensayos clínicos controlados en fase III en cáncer metastásico de mama, se observó (ICC)/cardiomiopatía en el 3% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 1% observado en el grupo control. Hemorragias: de todos los pacientes tratados con bevacizumab, un 4,0% presentó episodios de sangrado Grado 3 y 4 según escala NCI-CTC. En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de colon o recto no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado grado 3 y 4 observada en los pacientes tratados con bevacizumab (3,1% - 5,1%) respecto a los controles (2,5% - 2,9%). Proteinuria:
En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon
o recto se observó proteinuria en el 21,7% - 38,0% de los pacientes
tratados con bevacizumab. No se observó proteinuria Grado 4 |
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Hipertensión: En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, el 22,4% - 32,0% de los pacientes tratados con bevacizumab presentaron hipertensión de cualquier grado. Se observó hipertensión Grado 3 (que requirió medicación antihipertensiva) en el 11,0% - 16,0% de los pacientes tratados con bevacizumab. No se observaron crisis hipertensivas (Grado 4). |
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Anomalías de Laboratorio: La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina pueden estar asociados con el uso de bevacizumab. En todos los ensayos clínicos, las anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 observadas más frecuentemente en los pacientes tratados con bevacizumab fueron disminución del recuento de neutrófilos y disminución del recuento de glóbulos blancos. Las anomalías de laboratorio Grado 3 y 4 que se presentaron en el ≥ 5% de los pacientes tratados en cualquiera de los ensayos con bevacizumab con o sin quimioterapia incluyeron disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de glóbulos blancos, presencia de proteínas en la orina, disminución del potasio en sangre, disminución del fósforo en sangre, aumento de la glucosa en sangre y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.
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PRESENTACIONBevacizumab
25 mg por ml. Cada vial contiene 100 mg de bevacizumab en 4 ml y 400
mg en 16 ml, respectivamente. ROCHE FARMA S.A. |
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 16 de Enero de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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Tratamiento del cáncer colorectal: