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DESCRIPCION El aciclovir es el primer nuclósido purínico sintético con una actividad in vitro e in vivo inhibitoria de los virus herpes humanos incluyendo el virus herpes simple tipos 1 (HSV-1) y 2 (HSV-2), virus zoster de la varicela (VZV), virus de Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV). Los los cultivos de células, el aciclovir muestra la mayor actividad frente al HSV-1, seguidos del t HSV-2, VZV, EBV y CMV. Mecanismo de accion: la acción inhibitoria del aciclovir es muy selectiva paralos HSV-1, HSV-2, VZV y EBV. La enzima imidina kinasa (TK) de las células normales no infectadas no es sustrato para el aciclovir. Sin embartgo, la enzima codificada opor los virus sensibles convierte el aciclovir en un nucleótido análogo el aciclovir monofosfato. Este monofosfato es posteriormente convertido en difosfato por una guanilato kinasa y a trifosfato por otras enzimas. El aciclovir trifosfato interfiere con la ADN-polimerasas de los virus inhibiendo su replicación. Aunque el aciclovir trifosfato también inhibe la a-ADN polimerasa celular, lo hace en menor grado que en el caso de la polimerasa viral. In vitro, el aciclovir trifosfato se incorpora a cadenas de ADN en crecimiento mediante la ADN-polimerasa viral y en menor grado por la a-ADN polimerasa celular. Cuando esto ocurre, la cadena de ADN queda interrumpida. El aciclovir es convertido a aciclovir fosfato por las células infectadas por virus, de tal forma que el fármaco en mucho menos tóxicos para las células normales. El modo de fosforilización del aciclovir en las células infectadas por citomegalovirus no es bien conocido, si bien pueden implicar kinasas celulares activadas por los virus o una enzima viral no identificada. El aciclovir no es activado demasiado eficientemente en las células infectadas por citomegalovirus, lo que pue explicar su reducidad actividad in vitro. No se ha determinado la relación cuantitativa entre la susceptibilidad del aciclovir in vitro y la respuesta clínica en el hombre. Los resultados de los tests de sensibioidad, expresados como concentración del fármaco requerida para inhibir en un 50% el crecimiento de los virus en un cultivo celular (ID50) varían mucho dependiendo del ensayo realizado. Así, la ID50 del aciclovir frente a virus HSV-1 puede oscilar entre 0.02 mg/ml (reducción de la placa en celulas Vero) y 5.9-13.5 mg/ml (reducción de la placa en células de riñón de mono. Utilizando un método de captación de colorante en células Vero, método que suministra unos valores unas 10 veces más altos que los obtenidos en los tests de reducción de placa se examinó la sensibilidad de 1417 aislados de virus herpes (553 HSV-1 y 864 HSV-2) procedentes de unos 500 pacientes a lo largo de un período de 5 años. El 90% de los aislados de HSV-1fue sensible a £0.9 mg/ml acyclovir y el 50% de todas las cepas fue sensible a £0.2 mg/ml de aciclovir. En lo que se refiere a los aislados de HSV-2, el 90% fue sensible a £2.2 mg/ml y el 50% de todas las cepas fue sensible a £ 0.7 mg/ml de aciclovir. Se observaron aislados con una sensibilidad significativamente reducida en 44 pacientes. Sin embargo, se debe observar que ni los pacientes de este estudio ni los aislados fueron seleccionados de forma randomizada de manera qye no son representativos de la población en general. Farmacocinética: La farmacocinética del aciclovir después de su administración oral ha sido evaluada en 6 estudios clínicos en los que intervinieron 110 pacientes adultos. En un estudio no controlado en 35 pacientes inmunodeprimidos con herpes simple o infección por el virus zoster de la varicela, se administraron capsulas de aciclovir en dosis de 200 a 1000 mg cada 4 horas, 6 veces al día durante 5 días. Las concentraciones plasmáticas al alcanzarse el "steady-state" (concentraciones de equilibrio), el segundo día fueron de 0.49 mg/ml después de la dosis de 200 mg y de 2.8 mg/ml después de la dosis de 800 mg. En otro estudio en 20 pacientes inmunocompetentes con infecciones genitales recurrentes por herpes simple, se administraron dosis de 800 mg de aciclovir en cápsulas cada 6 horas durante 5 días. Las concentraciones en el steady state fueron 1.4 mg/ml. En general, la farmacocinética del aciclovir en los niños es similar a la de los adultos. La semi-vida de eliminación después de dosis orales de 300 mg/m2 y 600 mg/m2, en niños de edades comprendidas entre 7 meses y 7 años es de 2.6 horass. (intervalos entre 1.59 y 3.74 horas). Un estudio de biodisponibilidad oral después de una dosis úbica mostró que el aciclovir cápsulas de 200 mg es equivalente a 200 mg de aciclovir en solución acuosa. En otro estudio en 20 voluntarios, se comprobó que la biodisponibilidad de la suspensión de aciclovir es la misma de la de las cápsulas. Después de la administración oral, la semi-vida plasmática del aciclovir en voluntarios y en pacientes con la función renal normal es de 2.5 a 3.3 horas. La eliminación del fármaco sin alterar supone un 14.4% (8.6% a 19.8%) de la dosis administrada por vía oral. El único metabolito urinario (identificado por cromatografía liquido-liquido de alta presión) es la 9- [(carboximetoxi)metil]guanina. La semi-vida plasmática y el aclaramiento del aciclovir dependen de la funciòn renal, de modo que en pacientes con función renal reducida las dosis deben ser reajustadas. No se ha estudiado la administración de aciclovir en niños de menos de 2 años. Toxicidad: El aciclovir es muy poco tóxico según se ha puesto de manifiesto en estudios en animales por varias vías de administración, incluyendo la administración tópica en forma de unguento En el hombre se han comunicado sobredosis de hasta 20 g (100 cápsulas) sin efectos adversos inesperados INDICACIONES y POSOLOGIA
Infecciones mucocutáneas por virus herpes simple (VHS) en pacientes inmunodeprimidos: es efectivo en el tratamiento de la infección establecida por VHS, disminuyendo en un 25 a 65% el tiempo de curación. Igualmente ha demostrado su eficacia como profilaxis de la infección por VHS en pacientes trasplantados (médula ósea, renal, corazón, etc.) e inmunodeprimidos por hemopatías malignas en quimioterapia y seropositivos para VHS. Aunque posiblemente efectivo, no hay evidencias claras de una favorable relación beneficio-riesgo y coste-beneficio en la prevención de la infección recurrente por VHS en pacientes inmunodeprimidos por otras causas: inmunodeficiencia primaria, SIDA, tumores sólidos, enfermedades del colágeno, etc. La necesidad del tratamiento se establecerá en base a la frecuencia y gravedad de las recurrencias.
Dado que no se puede asegurar la seguridad de la administración del fármaco por periodos superiores a 1 año, se recomienda suprimir la administración y observar el patrón de recurrencias antes de decidir continuar el tratamiento por periodos más prolongados.
Para el tratamiento de infecciones por virus herpes simple y profilaxis en niños inmunocomprometidos: los niños mayores de 2 años serán tratados con dosis de adultos y los niños menores de 2 años serán tratados con la mitad de la dosis de adultos.
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CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES El aciclovir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. En pacientes con alteración de la función renal se reducirá la dosis diaria. Se deben evitar las relaciones sexuales de pacientes de herpes genital con lesiones visibles, ya que existe el riesgo de transmitir la infección a la pareja.
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El aciclovir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Sólo se utilizará en aquellos casos en los que previamente la valoración riesgo-beneficio de su aplicación aconseje su utilización. Estudios realizados en humanos muestran que después de la administración, aciclovir puede aparecer en la leche materna.
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INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS La administración simultánea con probenecid aumenta la vida media del aciclovir y el área bajo la curva de sus concentraciones plasmáticas. Los medicamentos que alteran la fisiología renal podrían influenciar la farmacocinética del aciclovir. Se ha comunicado que la administración de aciclovir a pacientes bajo un regimen de fenitoína y valproato ocasionó una reducción significativa de las concentraciones séricas de fenitoína con pérdida del control sobre las convulsiones. Fueron necesarias ajustes de las dosis de fenitoína cuando el aciclovir fué añadido y discontinuado. El aciclovir no parece afectar las concentraciones de valproato. Hasta que haya más datos, el médico debe estar preparado para hacer los ajustes necesarios de las dosis de estos anticonvulsivantes si se inicia o discontinua un tratamiento con aciclovir. La coadministración de micofenolato y de aciclovir a voluntarios sanos indujo cambios ignificativos de las concentraciones plasmáticas de ácido micofenólico. Sin embargo, los metabolitos glucurónidos de aciclovir y de micofenolato aumentaron en un 10.6% y 21.9%, respectivamente. Dado que las concentraciones de ambos fármacos están aumentadas en presencia de insuficiencia renal, puede haber una competencia para la eliminación tubular, con un incremento adicional de las concentraciones de ambos fármacos El aciclovir aumenta la actividad in vitro de la zidovudina, ZDV y ha sido administrado concomitantemente para intentar aumentar la eficacia de la zidovudina frente al HIV. La asociación no produjo ningún beneficio significativo y estuvo acompañada por somnolencia y letargia en algunos pacientes. Se han descrito casos de erupciones cutáneas; éstas desaparecieron con la interrupción del tratamiento. Se han descrito otros casos extremadamente raros de ligeras elevaciones transitorias de bilirrubina y enzimas hepáticas, ligeras disminuciones en los índices hematológicos, dolor de cabeza, fatiga, y reacciones neurológicas leves y reversibles. Se han descrito también alteraciones gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarreas y dolores abdominales.
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Sobredosificación: Es poco probable la aparición de efectos tóxicos graves. Puede ocurrir la precipitación del aciclovir en los túbulos renales cuando se excede el límite de solubilidad (2.5 mg/ml). Se han observado lesiones renales relacionadas con la administración de aciclovir en las siguientes especies: ratas tratadas con dosis IV e IP de 20 mg/kg/día durante 21 y 31 dias, respectivamente y con dosis subcutáneas de 100 mg/kg/día durante 10 dias; en el conejo con dosis SC e IV de 50 mg/kg/día durante 13 dias y en perros con dosis IV de 100 mg/kg/dia durante 31 dias. En todos los casos las lesiones se deben a la cristalización y obstrucción de los túbulos renales. La hemodiálisis ocasiona una reducción del 60% en las concentraciones plasmáticas de aciclovir.
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PRESENTACION
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REFERENCIAS
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Monografía
actualizada el 18 de Mayo de 2006.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Tratamiento
de infecciones víricas de la piel y membranas mucosas producidas por
el virus herpes simple. 
