El descubrimiento de las sulfonilureas fué, como el de otros tantos fármacos, accidental. En 1942, Janbon y col., de la Clínica de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de Montpellier, estudiando una sulfamida, la RP 2254, en el tratamiento de la fiebre tifoidea observó crisis convulsivas en algunos de sus pacientes, en particular en aquellos que se encontraban más desnutridos. 

Estas convulsiones fueron consideradas por un colega de Janbon, Auguste Loubatières, similares a las que el obtenía al inducir severas hipoglucemias con altas concentraciones de insulina. Esta hipótesis de unos efectos hipoglucemiantes de la RP-2254 fué rápidamente comprobada en perros y ratas con diabetes inducida por aloxano, en los que administración del producto reducían los niveles plasmáticos de glucosa. Estos efectos hipoglucemiantes no eran observados en perros diabéticos por pancreatectomía.

Los primeras pruebas en humanos mostraron que la RP 2254 reducía los niveles de glucosa en diabéticas de la tercera edad, mientras que era inefectiva en diabéticos más jóvenes.

Estos y otros estudios condujeron a Loubarières a proponer que el mecanismo de acción de esta sulfonilurea era a través de una estimulación de la secreción de insulina por la célula pancreática y a sugerir que este tipo de fármacos podía ser útil en el tratamiento de diabetes debida a una insuficiencia en la secreción de insulina.

Desde estas primeras observaciones un buen número de sulfonilureas de primera y segunda generación han sido sintetizadas y hoy día, una media docena tienen un amplia utilización clínica en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

A principios de los 80 se descubrió que la acción de las sulfonilureas se debe a la ocupación de un receptor de la membrana de la célula b, el SUR1. La tolbutamida, perteneciente a la primera generación de las sulfonilureas muestra una baja afinidad hacia este receptor, mientras que la glibenclamida, glipizida y otras sulfonilureas de la segunda generación tienen una elevada afinidad.

La unión de las sulfonilureas al receptor SUR1 reduce la actividad de un tipo de canales de potasio existentes en la membrana de la célula b, ATP dependientes. Estos canales de K⁺-ATP-dependientes (K_ATP), inicialmente descubiertos en el corazón han sido posteriomente identificados en otros tejidos como las células b pancreáticas (1). Cuando la proporción ATP/ADP aumenta, este canal se cierra y, contrariamente, la disminución de la proporción ATP/ADP ocasiona la apertura del canal, de forma que se regulan una serie de funciones fisiológicas como son la excitabilidad de las neuronas, la secreción de hormonas y la citoprotección.

En las células b pancreáticas, los canales K_ATP juegan un papel muy importante en la regulación de la secreción de insulina inducida por las concentraciones de glucosa (2) La glucosa es transportada a las células b mediante una proteína transportadora de glucosa, la GLUT2 y el subsecuente metabolismo de la glucosa produce ATP. El aumento de la razón ATP/ADP cierra el canal potásico, impidiendo la salida del K⁺ de la célula y, por consiguiente, induciendo la depolarización de la membrana celular.

Esta depolarización, a su vez, induce la apertura de los canales de calcio operados por voltage, entrando el Ca⁺⁺ en la célula y aumentando la concentración de calcio intracelular. El aumento de [Ca⁺⁺]i pone en marcha el mecanismo de exocitosis de los gránulos de insulina. 

La unión de las sulfonilureas al receptor SUR1 cierra el canal de potasio K_ATP estimulando la secreción de insulina.