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El receptor del glucagón es una proteína transmembrana, acoplada a la proteína G, que pertenece a la superfamilia de receptores en los que se incluyen los receptores para la secretina, el VIP, el GLP-1, la calcitonina y la hormona paratiroidea. La unión del glucagón a su receptor resulta en la activación de la adenililciclasa y la acumulación intracelular de AMP-cíclico. El gen del receptor del glucagón está localizado en el cromosona 17q25 y contiene 13 exones que se extienden a lo largo de 5.5 kbases (4). Aunque se ha encontrado una mutación en este gen (Gly40Ser), no parece que la misma esté relacionada con la diabetes de tipo 2. El punto de fijación del glucagón a su receptor ha sido mapeado creando receptores quiméricos y se ha puesto de manifiesto que la parte N-terminal es importante para la afinidad así como la región que se encuentra entre los residuos 252 y 259. Sin embargo, todavía no se conoce por completo como tiene lugar la asociación glucagon-receptor del glucagón. Antagonistas del receptor del glucagón A la vista de los efectos del glucagón sobre la formación de glucosa hepática, se han realizado enormes esfuerzos para desarrollar antagonistas del glucagón capaces de desplazar a éste de su receptor. Los primeros intentos, a comienzos de los 90, se enfocaron hacia péptidos análogos obtenidos por mutaciones dirigidas o aleatorizadas. De los muchos análogos obtenidos, sólo uno, el desHis-1-Nle-9-Ala11-Ala61-glucagon amida ha demostrado reducir la glucosa en ayunas en ratas diabéticas por estreptozotocina con un valor de la EC50 de 33 mg/kg i.v. En los últimos años se han descubierto varios antagonistas no peptídicos del receptor del glucagón, aunque sólo uno, el BAY 27-9955, se encuentra actualmente en fase II de desarrollo clínico. Se trataría de un compuesto, activo por vía oral en dosis de 200 mg que sería capaz de antagonizar la producción de glucosa inducida por esta hormona |
EL RECEPTOR DEL GLUCAGON |
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