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INTRODUCCIÓN
Los
bloqueantes neuromusculares no despolarizantes son los bloqueantes neuuromusculares cuyo mecanismo de acción es ocupar los receptores postsinápticos y presinápticos de la unión neuromuscular, bloqueando de esta manera la acción despolarizadora normal de la acetilcolina. Como el primer principio activo que tuvo esta acción fue el curare, estos fármacos se suelen denominar curarizantes.
Entre 1942, fecha de introducción de la d-tubocurarina y 1980 se desarrollaron productos semi-sintéticos derivados de productos naturales.
Entre 1980 y 2000, se produjo un gran desarrollo en la investigación de bloqueantes neuromusculares de síntesis, provenientes de la substitución de diferentes radicales en las bencilisoquinolinas, que habían tenido su precursor en el benzoquinonio, y los esteroides, que habían debutado con el pancuronio.
Mecanismo de acción de los bloqueantes neuromusculares
La transmisión neuromuscular puede bloquearse en
casi cada uno de los procesos que intervienen en ella.
- Interferencia en la síntesis de la acetilcolina: se conocen varias sustancias que pueden reducir la formación de acetilcolina. Por ejemplo, el hemicolinio
y la trietilcolina inhiben la captación de la colina
extracelular necesaria para la síntesis de acetilcolina en
el citoplasma neuronal. La trietilcolina, además,
es transportada y acetilada en la propia terminación
nerviosa y puede actuar como falso transmisor. Estos dos compuestos son herramientas
farmacológicas muy útiles, pero carecen de
aplicación clínica.
- Inhibición de la liberación de acetilcolina: el bloqueo de la entrada de Ca2+ disminuye la movilización
vesicular y, consiguientemente, la liberación de acetilcolina. Así actúan, por ejemplo, algunos antibióticos aminoglucósidos o el aumento de las concentraciones extracelulares de magnesio. Algunas toxinas, como la toxina botulínica o la b-bungarotoxina se fijan a las terminaciones nerviosas e inhiben a concentraciones muy pequeñas inhiben la liberación de acetilcolina. En particular la toxina botulínica se une a
la sinaptobrevina presente en la superficie de la vesícula,
lo que estabiliza la estructura de ésta y le impide participar
en el proceso de liberación. Por su parte, el vesamicol
es un fármaco que interfiere en la incorporación
de la acetilcolina sintetizada a las vesículas
de forma que ésta no se encuentra disponible para la liberación.
- Interferencia con la acción postsináptica de la
acetilcolina: la unión del neurotransmisor al receptor
nicotínico puede evitarse con la administración de bloqueantes
no despolarizantes, que tienen un comportamiento de antagonistas
competitivos reversibles. Por el contrario, los
bloqueantes despolarizantes activan repetitivamente el
receptor nicotínico causando una desensibilización que
impide que la unión de la acetilcolina se manifieste como
un potencial de estimulación de la placa motora.
- Desacoplamiento de la excitación y la contracción
muscular: algunos fármacos pueden causar parálisis
muscular por un efecto postsináptico, mediante la alteración
de algunos de los procesos que transforman la
despolarización de la fibra muscular en contracción muscular. Entre ellos se encuentran
diversos inhibidores metabólicos y el dantroleno.
Este último inhibe la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico
y se emplea en el tratamiento de la espasticidad,
hipertermia maligna y en algunos pacientes afectos
del síndrome neuroléptico maligno
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El bloqueante neuromuscular más antiguo que se conoce es el curare, utilizado por los indios de Sudamérica, quienes los aplicaban a las puntas de las flechas usadas para cazar animales. El curare se extrae de la corteza de varias especies del género Chondrodendron y Strychnos y su principio activo más importante es la d-tubocurarina, el primer bloqueante no despolarizantes descrito.
Los bloqueantes despolarizantes constituyen un grupo reducido de fármacos cuyo uso en medicina es cada vez menos frecuente. El principal representante del grupo es el suxametonio (*)
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BLOQUEANTES NEUROSMUSCULARES NO DEPOLARIZANTES
Las primeras investigaciones sobre la tubocurarina fueron llevadas a cabo en las década de 1850 por Claude Bernard quién descubrió con precisión el lugar donde ejercía su acción. Sin embargo, el mecanismo de acción no pudo ser dilucidado hasta el desarrollo de las modernas técnicas electrofiológicas. En resumen, la tubocurarina se fija al receptor colinérgico nicotínico de la membrana célular post-sináptica, bloqueando de esta forma de modo competitivo la acción transmisora de la acetil-colina. Cuando el fármaco se aplica directamente a la placa terminal de una sola fibra muscular aislada, está se vuelve insensible a los estímulos del nervio motor o a la acetilcolina aplicada directamente. Sin embargo, la fibra muscular responde a los estímulos eléctricos normales y al K+, lo que indica que la tubocurarina impide el paso de la acetilcolina por haberse fijado al receptor de la membrana de la célula muscular.
Los efectos farmacológicos de los bloqueantes neuromusculares
no despolarizantes se deben principalmente
a la parálisis muscular motora que producen. Cuando se
administra una dosis adecuada por vía intravenosa, la instauración
de los efectos es rápida y se observa una debilidad
motora inicial que progresa a parálisis muscular. Los
primeros músculos en paralizarse son los extrínsecos oculares y los
faciales. Después se afecta la musculatura de las extremidades,
del cuello y del tronco. Finalmente se paralizan
los músculos intercostales y el diafragma, lo que conduce
a la apnea. La recuperación sigue un orden inverso, siendo
los músculos respiratorios los primeros en retornar a
la función normal.
Además de las acciones sobre el músculo esquelético
los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes
ejercen acciones sobre otras estructuras, como los ganglios
vegetativos, los mastocitos y los receptores muscarínicos.
Algunos de los fármacos de este grupo pueden producir
efectos farmacológicos de tipo vegetativo no relacionados
con el mecanismo primario de acción. El principal
de ellos es el bloqueo de los receptores nicotínicos ganglionares,
que puede agravarse por la acción adicional de
la acetilcolina endógena sobre los receptores muscarínicos
de los ganglios vegetativos. La tubocurarina puede estimular asimismo la liberación
de histamina de los mastocitos, lo que contribuye a la aparición
de hipotensión, broncospasmo en individuos sensibilizados
(asmáticos) e hipersecreción salival y bronquial.
El pancuronio y el vecuronio se comportan en ocasiones
como antagonistas de los receptores muscarínicos, especialmente
los cardíacos, por lo que su administración causa
taquicardia en algunos pacientes. También el pancuronio
puede producir una respuesta hipertensora si se administra
rápidamente, posiblemente como consecuencia de una
estimulación ganglionar. Los nuevos compuestos están
prácticamente exentos de dichos efectos cardiovasculares. |
