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El colesterol es una molécula insoluble en agua, que juega un papel esencial en las membranas de la mayoría de las células del cuerpo. Además, es un constituyente crítico de las lipoproteínas del plasma y el precursor de los ácidos biliares, los corticosteroides de la corteza suprarrenal y las hormonas sexuales. El colesterol necesario para estas funciones es parcialmente sintetizado en el hígado y parcialmente ingerido en la dieta. Se estima que la dieta aporta entre 250 y 500 mg/día, de los cuales se absorbe el 50%. La síntesis hepática oscila entre 500 a 1000 mg/dia. Síntesis del colesterol. Todavía no se conoce perfectamente la sintesis del colesterol y las enzimas que participan en la misma aunque si que se han dilucidado los pasos más importantes que pueden resumirse en los siguientes
Conversión del acetil-CoA a ácido mevalónico: El primer paso es la condensación de tres moléculas de acetil-CoA, que pasan por un intermedio clave, el b-hidroxi-b-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) que se forma en la siguiente reacción catalizada por la hidroxi-metil-glutaril-CoA sintasa:
El b-hidroxi-b-metil-glutaril-CoA experimenta una reducción irrversible del grupo hidroxilo con pérdida concomitante de un CoA y reducción sucesiva del carboxilo resultante, originando el ácido L-mevalónico. Estas reducciones de llevan a cabo por acción de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA reductasa). Como se verá más adelante, la inhibición de esta enzima es una de las estrategias farmacológicas más importantes para el control de la síntesis de colesterol
Conversión del mevalonato en escualeno: Esta secuencia de reacciones comienza con la fosforilización del mevalonato por el ATP, primeramente al ester 5-monofosfato y después del 5-pirofosfato. Una tercera fosforilización produce un intermedio muy inestable que pierde ácido fosfórico y se descarboxila dando el 3-isopentenil-pirofosfato que se isomeriza a 3,3-dimetil-alil-pirofosfato. Dos de estas moléculas se condensan entre sí con eliminación de ácido pirofosfórico, formando un monoterpeno, el pirofosfato de geranilo. Una nueva molécula de isopentenilpirofosfato reacciona con el terpeno para originar el sesquiterpeno farnesil-pirofosfato. Finalmente, son molécules de farnesil-pirofosfato se condensan entre si dando del pre-escualen pirofosfaro que es reducido por el NADPH+ para producir escualeno y pirofosfato
Conversión del escualeno en colesterol: |
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