ABORDAJE DE LA TROMBOFILIA

Se define la trombofilia como un aumento de la tendencia a la trombosis que puede ser hereditaria o adquirida (386). El término implica la presencia de estímulo hacia la trombogénesis o un defecto de alguno de los factores de coagulación o de los mecanismos fibrinolíticos que predisponen al paciente hacia un trombosis o trombosis recurrente. Se sospecha de trombofilia cuando un paciente se presenta con los síntomas y características señaladas en la tabla 10. De todas ellas, las más característica es la trombosis idiopática, una historia familar de trombosis, trombosis recurrente, trombosis en la juventud, trombosis despúes de una provocación trivial y trombosis en sitios poco comunes. El espectro de la trombofilia puede variar entre un aumento de la tendencia a la trombosis fácilmente controlable por un tratamiento anticoagulante, hasta un trombrosis progresiva refractaria a cualquier tipo de tratamiento. Las primeras manifestaciones de la trombofilia son más frecuentes que las segundas que se observan a veces en el curso de enfermedades malignas.

Se considera un paciente trombofílico si padecen desórdenes clínicos o de laboratorio que se sabe asociados a un aumento del riesgo de trombosis. Las condiciones trombofílicas pueden ser congénitas o adquiridas (Tabla 11)

Las anormalidades moleculares heredatas asociadas a un aumento del riesgo de un tromboembolismo venoso son una deficiencia de la AT-III y de las proteínas C y S, disfibrinogenemias y resistencia a la proteína C activada (387-396). Se estas, las deficiencias en AT-III y en proteínas C y S se observan en ~10% de los pacientes con trombosis venosa idiopática, mientras que las disfibrinogenemias aparecen en <0.5%. Se esta manera, hasta hace muy poco, solo a un 10% de los pacientes con trombofilia se les podía asociar un defecto genético. La situación ha cambiado drásticamente con el descubrimiento de la resistencia a la proteína C activada, realizado en 1993 por Dahlback y cols (397). Estos investigadores encontraron que al añadir proteína C actuca al plasma de un paciente con trombosis recurrente no se prolondana el TTPa, acuñando el término de resistencia a la proteína C activada para describir esta anomalía. El descubrimiento de esta laboratorio fué confirmado por otros investigadores que observaron que entre el 20 y 60% de los pacientes con trombosis recurrente mostraban resistencia a la PCa (398-400). La resistancia a la PCa se transmite de modo autosómico dominante (399). El defecto genético subyacente a esta resistencia fué descrito en 1994. La mayoría de los pacientes con resistence a la PCa muestran una mutación del factor V Leiden que resiste a la proteolisis por la proteína C activada cuando se activa a factor Va (401). Este defecto genético es común: ocurre en un 5% de la población nornal (398,399). El 60% de las muejres con trombosis cuando se encuentran bajo tratamiento con anticonceptivos orales muestran resistencia a la PCa (402).

De esta forma, 1 de cada 4 desórdenes hereditarios (resistencia a la PCa, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S y deficiencia de AT-III se encuentra en al menos la mitad de los pacientes con trombosis venosa idiopática.

Los principales factores adquiridos que predisponen un paciente a una trombosis es la presencia del anticuerpo anticardiolipina (anticoagulantes lúpico), el cáncer (182, 403) y la quimioterapía del cáncer. Otras causas menos frecuentes sson la hemoglobinuria nocturna paroxística, los desórdenes mieloproliferativos, el síndrome nefrótico y el tratamiento hormonal de la infertilidad.

Otras anormalidades heredadas para las cuales no se ha desmostrado una asociación son la deficiencia en plasminógeno, una deficiencia del cofactor II de la heparina, un aumento de la glicoproteína rica en histidina y una reducción de la actividad del activador del palsminogeml debido bien por un aumento de los niveles del activador del plasminógeno, bien por unos reveles de TPA reducidos. Adicionalmente, la reducción pre y postoperatoria de la actividad fibrinolítica asociada a un aumento de la actividad del activador del inhibidor del plasminógeno y una reducción de la actividad del actividad del activador plasminógeno también están asociados a un riesgo mayor de trombosis postoperatoria (406)

Diagnóstico de la Trombofilia

Laboratory testing for inherited AT-III, protein C or protein S deficiency, and resistance to activated protein C should be performed when the patient is not being treated with anticoagulants, at a time remote from the acute thrombotic event, and after excluding the various acquired disorders known to perturb the levels of some of these naturally occurring anticoagulants. Whenever possible, the diagnosis of inherited deficiency should be confirmed by family studies. If anticoagulant therapy is indicated because of the underlying thrombotic process, then testing for AT-III deficiency can be done while the patient is being treated with oral anticoagulants (a low result would be diagnostic, although an AT-III level in the normal range would not exclude AT-III deficiency). Assays for protein C and protein S can be performed while the patient is on high-dose subcutaneous heparin. Testing for APC resistance with coagulation-based assays during anticoagulant therapy has been difficult in the past. The problem can be overcome by using genetic testing for factor V Leiden or a tissue factor-dependent factor V assay that permits reliable diagnosis of APC-resistant factor Va in patients receiving anticoagulant therapy.407 Before labeling the patient as having a deficiency, it is important to repeat the test on several occasions, exclude an underlying acquired abnormality that could produce a falsely low test result, and, if possible, perform studies in family members to confirm the inherited nature of the deficiency. If a laboratory marker of thrombophilia is found, comprehensive family studies should be performed to determine whether other family members have the defect, since asymptomatic carriers should be counseled about the need for prophylaxis when they are exposed to high-risk situations. In addition, female patients with thrombophilia or asymptomatic carriers of AT-III, protein C or protein S deficiency, and those with factor V Leiden require counseling with regard to future pregnancies, oral contraceptives, and postmenopausal estrogen replacement therapy. Many investigations for an acquired thrombophilic state can be performed at the same time as assays for inherited thrombophilia. The antiphospholipid antibody syndrome should be investigated by both an antiphospholipid antibody test and tests for circulating anticoagulants. Malignancy should be suspected in patients without other detectable causes for venous thrombosis who present with idiopathic venous thrombosis, recurrent venous thrombosis, including recurrent superficial venous thrombosis, and thrombosis in an unusual site such as the portal vein, mesenteric vein, or vena cava. Malignancy should also be suspected in patients who develop recurrent thrombosis despite adequate oral anticoagulant or heparin therapy and in patients with the syndrome of thrombophlebitis migrans. Malignancy is usually suspected on the basis of compatible clinical manifestations, although patients with occult malignancy can present with thrombosis. However, in patients with first-episode typical DVT, without special features of a thrombophilic state, expensive or uncomfortable investigations for malignant disease should not be performed if simple investigations (complete blood count, chest radiograph, and fecal occult blood testing) are negative. If malignancy is suspected, a computed tomography scan of the abdomen and/or an ultrasound of the abdomen and pelvis should be performed. If there is evidence of an iron deficiency anemia or if testing for fecal occult blood is positive, then endoscopy and/or barium studies should be performed to investigate the lower and upper gastrointestinal tract. Screening for a myeloproliferative disorder is performed by a complete blood count, including a platelet count. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is suspected from the results of a complete blood count that usually show anemia with evidence of either hemolysis or bone marrow hypoplasia and the diagnosis is confirmed by demonstrating hemoglobinemia, hemoglobinuria, and hemosiderinuria and by performing Ham's test or Hartman's sugar/water test. The nephrotic syndrome is suspected if there is generalized edema, hypoalbuminemia, and proteinuria.

Síndrome antifosfolípido

El síndrome antifosfolípido puede presentarse de varias maneras (403). Los anticoagulantes adquiridos presentes en la circulación fueron identificados por primara vez en pacientes con lupus eritematoso en 1948 (408), observéndose una asociación entre los mismos y la trombosis quince años más tarde (409). El fenómeno fue denominado anticoagulante lúpico, si bien este anticoagulante no está restringido a sólo los suujetos con lupus eritematoso sistémico.

Antiphospholipid syndrome is diagnosed when patients with a positive assay for antibody against phospholipids have one or more of the following manifestations: venous or arterial thrombosis, thrombocytopenia, or recurrent fetal wastage.403,410-413 The laboratory tests developed to detect lupus anticoagulants include aPTT,414 kaolin clotting time, dilute phospholipid test, platelet neutralization tests, and tissue thromboplastin inhibition tests415; the coexistence of antibodies to cardiolipin has been noted.416 IgG and IgM antibodies to phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, and cardiolipin were found in subjects with the lupus anticoagulant.417 Both arterial and venous thromboses occur in patients with antiphospholipid syndrome. Thrombosis in unusual sites has been described, including the Budd-Chiari syndrome, portal vein thrombosis, and inferior vena caval thrombosis. Antiphospholipid syndrome has been reported in patients with transient ischemic attacks, multi-infarct dementia, and myocardial infarction410; thrombosis of the cerebral, splenic, portal, hepatic, renal, subclavian, and retinal veins and of the inferior vena cava; and coumarin skin necrosis, adrenal gland hemorrhage, and infarction.210,410-432 Antiphospholipid syndrome may be the cause of cerebral ischemic events in patients.433 Myeloproliferative Syndromes Myeloproliferative syndromes have been associated with cerebral or mesenteric venous thrombosis; thrombosis of the splenic vein, portal vein, and hepatic vein; and a variety of arterial events, including strokes, myocardial infarction, vague neurological symptoms, and ischemia of the fingers and toes.434-442 In polycythemia vera, hypercoagulability is caused by increased viscosity of blood resulting from the increased hematocrit.443 Treatment with phlebotomy should be aimed at maintaining the hematocrit in the low-normal range (40% to 45%).443 However, other agents may be needed to lower the platelet count. Anagrelide, a quinazolin compound, is a new drug available for the management of thrombocythemia. Silverstein et al444 have accumulated data on more than 500 patients with essential thrombocythemia treated with anagrelide, with a 93% success rate in reducing platelet count to less than 650×109/L. This reduction is associated with parallel relief of symptoms (transient ishemic attacks, venous thrombosis, erythromelalgia) without a significant number of side effects. Fluid retention may be a side effect of its use in some patients, including those with congestive heart failure. Anagrelide may become front-line therapy for thrombocythemic states not only because of its selective efficacy in inhibiting megakaryocyte maturation but because no documented leukemogenic effect has been found after 8 years of use. Anagrelide will not likely displace two other agents, hydroxyurea and -interferon, that are effective in treatment of thrombocythemia. Even though rare cases of leukemia have followed the use of hydroxyurea in myeloproliferative disorders, the ease and effectiveness of its low-cost administration continue to make it a valuable agent for these patients. The cytokine -interferon requires frequent subcutaneous injection of an expensive agent whose use may be accompanied by significant side effects. Because the side effects of interferon are usually manageable and transitory, and because injections may be decreased from three times weekly to once weekly, this cytokine should be considered for some patients. No absolute relation between platelet number and frequency of thrombotic complications has been established in thrombocythemia, but it has been demonstrated that the longer the platelet count is less than 600×109/L, the lower the incidence of thrombotic complications.445 High vascular complication rates in patients >60 years and in patients with a history of a thrombotic event make both of these patient groups candidates for therapeutic intervention. A randomized trial of hydroxyurea has demonstrated a significant reduction in thrombotic events (3.6% versus 24%) in favor of those treated with drug therapy.446 In younger patients with asymptomatic thrombocythemia, therapeutic recommendations should remain conservative.447 Low-dose aspirin appears adequate for most patients.

Síndrome de Trousseau

Muchos pacientes con cáncer y trombosis no tienen el síndrome de Troussean que se define como un trombo que tiene la característica de ser migratorio y recurrente. La trombosis suele producirse en las piernas, venas del cuello, venas superficiales del abdomen, vena dorsal del pene, venas subclavia y axilar y venas viscerales. También pueden producirse trombosis arteriales (447). La trombosis suele estar asociada a adenoma mucinogénico.

El tratamiento del síndrome de Trousseau puede ser difícil. La cumarina no suele ser efectiva (448-449). La heparina suele controlar las manifestaciones tromboembólicas y debe ser administrada a largo plazo incluso en los pacientes ambulatorios (448)

TRATAMIENTO DE LA TROMBOFILIA

Todos los pacientes trombofílicos debe recibir profilaxis en las situaciones de alto riesgo y algunos requieren una terapia anticoagulante crónica. El tratamiento con anticoagulantes durante toda la vida debe ser considerado en todos los pacientes trombofílicos con un episodio documentado de trombosis, con o sin anormalidad de laboratorio, mientras que los sujetos en los que todavía no se ha producido dicho primer episodio, el tratamiento anticoagulante se prescibirá solo en ocasiones de riesgo (inmovilización, cirugía, embararo)

En los pacientes con policitemia vera, el hematocirto y las plaquetas se controlarán mediante una terapia adecuada. Además, las mujeres con trombofilia asintomática portadoras de deficiencia a la AT-III, proteínas C o S o mutación del gen del factor V deberán ser aconsejadas en lo que se refiere a un embarazo futuro,el uso de anticonceptivos orales y la terapia sustitutoria en la menopausia. Varios estudios sugieren que la deficiencia en AT-III es un factor de alto riesgo durante el embarazo en las pacientes que no estén protegidas (450, 451) mientras que el riesgo de trombosis en las deficiencias de proteína C y S durante el embarazo es algo menor. El riesgo de la trombosis post-parto es igualmente elevada para los tres grupos (452)

El tratamiento de las mujeres con trombofilia durante el embarazo se pueden hacer de la forma siguiente

• Dosis máxima de heparina por inyección subcutanea cada 12 horas durante todo el embarazo. La dosis debe ser ajustada para mantener el TTPa en un rango terapeútico equivalente a unos niveles de 0.2 a 0.4 U/ml de heparina determinada con el test de la protamina.
• Dosis bajas de heparina de 5000 U s.c. cada 12 horas durante todo el embarazo
• Vigilancia frecuente mediante pletismografía de impedancia o ultrasonografía duplex

La primera opcióm debe ser considera en las pacientes que deben estar toda la vida bajo tratamiento anticoagulante, incluyendo las que tienen un riesgo de embolia cardíaca, las paciemtes con episodios previos de trombosis asociados a deficiencias de AT-III, proteínas S o C o con anticoagulante lúpico.

La segunda opción debe ser considerada en portadoras asintomáticas de deficiencia de AT-IIII y en pacientes con trombosis venosa idiopática previa en embarazos no complicados. La segunda y la tercera opción pueden ser consideradas en pacientes asintomáticas portadoras de deficiencias a las proteínas S o C y la tercera opción en aquellas pacientes que sólo hayan experimentado un episodio de trombosis después de una provocació