OSELTAMIVIR EN VADEMECUM

Vademecum

OSELTAMIVIR
Nota importante

DESCRIPCION

El oseltamivir es un inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la gripe, unas glicoproteínas enzimáticas que se encuentran en superficie del virión. Estas enzimas son esenciales para la la liberación
de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas y la diseminación posterior
del virus infeccioso por el organismo. El oseltamivir es el ester etílico del producto activo frente a las neuraminidasas víricas y debe ser hidrolizado a ácido libre para que pueda ejercer su actividad. El oseltamivir se administra en forma de fosfato.

Mecanismo de acción: el oseltamivir inhibe in vitro las neuraminidasas A y B de la gripe. Después de su administración oral el oseltamivir inhibe la replicación del virus A y B de la gripe, y la patogenicidad in vivo en modelos animales de infección de gripe con exposiciones a antivirales es similar a la alcanzada en humanos con 75 mg dos veces al día. La actividad antiviral de oseltamivir se ha confirmado en los estudios de provocación experimental en voluntarios sanos.

Las concentraciones inhibidoras 50 de las neuraminidasas A y B exhibidas por el oseltamivir oscilan entre 0.1 y 1.3 nM y 2.6 nM, respectivamente, si bien en algunos estudios se han obtenido valores medios de 8.5 nM para la neuraminidasa B .

Se han observado casos de pacientes con la enfermedad adquirida en los que los virus de la gripe A mostraban una susceptibilidad reducida al oseltamivir (entre el 0.34 y el 4.5%). Este aumento de la resistencia es más frecuente entre los niños que entre los adultos y adolescentes. Por el contrario, en los virus B no se ha observado una susceptibilidad reducida

Se han observado resistencias cruzadas en virus mutados resistencias al zanamivir y el oseltamivir. Se desconoce la repercusión clínica de tales resistencias cruzadas.

El oseltamivir es únicamente efectivo frente a la enfermedad causada por el virus de la gripe

Farmacocinética: el oseltamivir se absorbe fácilmente en el tubo digestivo después de la administración oral de oseltamivir profármaco y se transforma ampliamente en su metabolito activo, sobre todo por las esterasas hepáticas. Como mínimo, el 75 % de la dosis oral llega hasta la circulación general en forma del metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no se alteran con la administración concomitante de los alimentos.

El volumen medio de distribución de oseltamivir carboxilato, en el estado de equilibrio ("steady state"), es de
aproximadamente 23 litros en el ser humano, un volumen equivalente al fluido corporal extracelular. Puesto que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, oseltamivir carboxilato se distribuye a todos los lugares de diseminación del virus de la gripe. El oseltamivir se une mínimamente a las proteínas del plasma.

El oseltamivir se hidroliza a su metabolito activo por efecto de las esterasas hepáticas. Los estudios in vitro han demostrado que ni oseltamivir ni el metabolito activo son substratos, ni tampoco son inhibidores, de las principales isoformas del citocromo P450. No se ha identificado in vivo ningún conjugado de fase 2 de ambos compuestos.

El oseltamivir absorbido se elimina principalmente (>90 %) mediante su conversión en oseltamivir carboxilato que ya no se metaboliza, sino que se elimina en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de metabolito activo disminuyen con una semi-vida de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina exclusivamente por excreción renal. El aclaramiento renal (18,8 l/h) excede la tasa de filtración glomerular (7,5 l/h), de modo que además de la filtración glomerular tiene lugar una secreción tubular. Menos del 20 % de la dosis oral radiactiva se elimina en las heces.

La insuficiencia renal reduce el aclaramiento del oseltamivir siendo necesaria una reducción de la dosis. En los pacientes con disfunción hepática, no cabe esperar un aumento significativo de la exposición al oseltamivir ni tampoco una disminución significativa de la exposición a su metabolito activo

En las personas de la tercera edad (edad entre 65 a 78 años) la exposición al metabolito activo en el estado de equilibrio resultó un 25 a 35 % más alta que en adultos menores de 65 años, cuando se trataron con dosis comparables de oseltamivir. Las semividas observadas en ancianos se asemejaron a las de los adultos jóvenes. Teniendo en cuenta la exposición y la tolerancia a este medicamento, no se precisa ningún ajuste posológico en los pacientes ancianos, a menos que haya evidencia de alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min)

La farmacocinética de oseltamivir se ha investigado con una dosis única en niños con edades de uno a 16 años. La farmacocinética con dosis múltiples se ha estudiado en un pequeño número de niños enrolados en un estudio de eficacia clínica. Los niños más jóvenes eliminaron tanto el profármaco como su metabolito activo más rápidamente que los adultos, dando como resultado una exposición menor para una dosis mg/kg dada. Las dosis de 2 mg/kg dan exposiciones a oseltamivir carboxilato comparables a las alcanzadas en adultos, que reciben una dosis única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). Los datos farmacocinéticos de oseltamivir en niños de más de 12 años de edad son similares a los obtenidos en adultos

Toxicidad: los resultados de los estudios de carcinogénesis en roedores mostraron una tendencia hacia un aumento dosis-dependiente de algunos tumores que son típicos en los grupos de roedores utilizados.
Se han realizado estudios teratológicos en ratas y conejos a dosis de hasta 1500 mg/kg/día y 500 mg/kg/día, respectivamente. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal. Un estudio de fertilidad en ratas hasta una dosis de 1500 mg/kg/día demostró que no hubo efectos adversos sobre ningún sexo. En los estudios pre / post natales en ratas se observó una prolongación del parto a 1500 mg/kg/día: el margen de seguridad entre la exposición en humanos y la dosis mayor no efectiva (500 mg/kg/día) en ratas es de 480 veces para oseltamivir y 44 veces para el metabolito activo, respectivamente. La exposición fetal en ratas y conejos fue aproximadamente el 15 al 20 % de la de la madre.

En ratas en periodo de lactancia, el oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. No se sabe
si oseltamivir o el metabolito activo se excretan en la leche humana, pero la extrapolación de los datos
de los animales da una estimación de 0,01 mg/día y 0,3 mg/día para los compuestos respectivamente

Monografía de la gripe aviar

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la gripe (incluida la gripe aviar):

Se ha demostrado la eficacia cuando el tratamiento se inicia en el período de dos días tras la aparición de los primeros síntomas.

Administración oral :

  • Adultos y adolescentes de > 13 año: la dosis oral recomendada de oseltamivir es de 75 mg dos veces al día, durante 5 días.
  • Niños: las dosis recomendadas de oseltamivir son las siguientes:
    • < 15 kg: 30 mg dos veces al día
    • 15-23 kg: 45 mg dos veces al día
    • 24-40 kg: 60 mg dos veces al día
    • > 45 kg: 75 mg dos veces al día
    No se han evaluado la seguridad y la eficacia del oseltamivir en niños menores de 1 año.

Prevención de la gripe:

Administración oral:

  • Adultos y adolescentes de 13 ó más años de edad: la dosis recomendada para prevenir la gripe tras un contacto directo con un individuo infectado es de 75 mg de oseltamivir una vez al día, durante 7 días al menos. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible dentro de los dos días desde que se produce la exposición a un individuo infectado.
  • Niños de menos de 12 años: no se han evaluado la seguridad y eficacia del oseltamivir en la prevención de la gripe

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis ni para el tratamiento alteraciones de la función hepática.

Pacientes con insuficiencia renal:

  • ClCr >30 (ml/min): 75 mg dos veces al día
  • ClCr >10- ≤30 (ml/min): 75 mg una vez al día ó 30 mg dos veces al día
  • ClCr ≤10 (ml/min): No recomendado
  • pacientes con diálisis No: recomendado

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El oseltamivir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o cualquiera de los componentes de la formulación

El oseltamivir no es un sustituto de la vacuna de la gripe. El uso del oseltamivir no debe afectar la decisión de las personas sobre la vacunación anual de la gripe. La protección frente a la gripe se mantiene solamente mientras se esté administrando el fármaco. El oseltamivir solo deberá administrarse como tratamiento y prevención de la gripe cuando datos epidemiológicos fiables indiquen que el virus de la
gripe está circulando en la comunidad.

El oseltamivir es eficaz únicamente frente a la enfermedad causada por los virus de la gripe. No existe evidencia de la eficacia de oseltamivir en otras enfermedades causadas por agentes distintos del virus de la gripe.

No hay información disponible respecto a la seguridad y eficacia de oseltamivir en pacientes con alguna condición médica suficientemente severa o inestable que se considere que están en riesgo inminente de requerir hospitalización.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de oseltamivir ni en el tratamiento ni en la prevención de
la gripe, en pacientes inmunocomprometidos. No se ha establecido la eficacia de oseltamivir en el tratamiento de sujetos con enfermedad cardiaca crónica y/o enfermedad respiratoria, si bien no se han observado diferencias en la incidencia de complicaciones entre los grupos tratamiento y placebo.

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El oseltamivir se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque en los animales de experimentación los raros efectos tóxicos se observaron con dosis 13 y 100 veces superiores a las utilizadas clínicamente, no se han realizado estudios controlados adecuados en el embarazo. Por lo tanto no debe utilizarse oseltamivir durante el embarazo salvo que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.


 
 

INTERACCIONES

Las propiedades farmacocinéticas de oseltamivir, como son la escasa unión a proteínas y el metabolismo independiente de los sistemas del citocromo P450 y de la glucuronidasa, indican que las interacciones clínicamente relevantes a través de estos mecanismos son poco probables.

La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de la vía aniónica de la secreción tubular renal, aproximadamente duplica la exposición al metabolito activo de oseltamivir.

Oseltamivir no presenta ninguna interacción cinética con amoxicilina, que se elimina a través de la misma vía, indicando que la interacción de oseltamivir con esta vía es mínima.

Las interacciones medicamentosas clínicamente importantes basadas en una competición por la secreción tubular renal resultan poco probables, dado el margen de seguridad conocido de la mayoría de estas sustancias, las características de eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad excretora de estas vías. Sin embargo, deberán tomarse precauciones cuando se prescriba oseltamivir en sujetos que se encuentran tomando agentes con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente (p.ej. clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito cuando oseltamivir se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetil salicílico, cimetidina o antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonatos cálcico

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentemente descritas fueron náuseas, vómitos y dolor abdominal. La mayoría de estos acontecimientos fueron informados en una única ocasión bien el primer o segundo día de tratamiento y resueltos espontáneamente dentro 1-2 días.

Otras reacciones adversas, aunque muchas de ellas tuvieron una incidencia menor que el placebo son:

  • Infecciones: bronquitis bronquitis aguda, otitis media, sinusitis
  • De tipo general: cansancio, vértigo, dolor de cabeza, insomnio
  • Otros: dermatitis, conjuntivitis, linfadenopatía. En casos muy excepcionales se han descrito trastornos de la función hepática, incluyendo hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas en pacientes con enfermedad pseudogripal.
 
Nota sobre las especialidades

PRESENTACION

TAMIFLU, cáps. 75 mg ROCHE
TAMIFLU, suspensión extemporánea que, una vez preparada, facilita 12 mg/ml

 

REFERENCIAS

  • Arguin: Health Information for International Travel 2005-2006. 2005 Mosby. 349 páginas
 
  • Peiris Malik: Severe Acute Respiratory Syndrome. 2005. Blackwell, 249 páginas
 
 
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  • Noyola DE. Neuraminidase Inhibitors in Pediatric Patients. Pediatric Drugs, 2003, Vol. 5 Issue 2, p125-132 (ref.3)
  • van der Sande MA, Meijer A, Sen-Kerpiclik F, Enserink R, Cools HJ, Overduin P, Ferreira JM, Veldman-Ariessen MJ. Effectiveness of post-exposition prophylaxis with oseltamivir in nursing homes: a randomised controlled trial over four seasons. Emerg Themes Epidemiol. 2014 Sep 10;11:13
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  • Kakeya H, Seki M, Izumikawa K, Kosai K, Morinaga Y, Kurihara S, Nakamura S, Imamura Y, Miyazaki T, Tsukamoto M, Yanagihara K, Tashiro T, Kohno S. Efficacy of combination therapy with oseltamivir phosphate and azithromycin for influenza: a multicenter, open-label, randomized study. PLoS One. 2014 Mar 14;9(3): e91293.
  • Roussy JF, Abed Y, Bouhy X, Boivin G Emergence of an oseltamivir-resistant influenza A/H3N2 virus in an elderly patient receiving a suboptimal dose of antiviral prophylaxis. J Clin Microbiol. 2013 Dec;51(12):4234-6
  • Geneva: World Health Organization . 2010 FebWHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and Other Influenza Viruses.
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Monografía apta para discapacitados Monografía revisada el 1 de septiembre de 2014. Equipo de Redacción de IQB  
   
 
 
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