CLARITROMICINA EN VADEMECUM
 

 CLARITROMICINA

 

Nota importante

DESCRIPCION

La claritromicina es un antibiótico perteneciente al grupo de los macrólidos. 

Mecanismo de acción: la claritromicina ejerce su acción antibacteriana por interferir la síntesis de proteínas en las bacterias sensibles ligándose a la subunidad 50S ribosomal. La claritromicina ha demostrado actividad in vitro frente a cepas de bacterias y frente a aislados clínicos. El espectro antibacteriano in vitro de claritromicina es el siguiente:

  • Bacterias sensibles: Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrhocae, Listeria monocytogenes, Pasteurella multocida, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Campylobacterjejuni, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Branhamella catarrhalis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Bacteroides melaninogenicus, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortmitum, Mycobacterium intracellulare.
  • Bacterias no sensibles: Enterobacteriaceae, Pseudomonas (especies). Datos in vitro indican que la claritromicina es especialmente activa frente a Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae.
    La claritromicina es bactericida para Helicobacter pylori, presente en la mucosa gástrica de la mayoría de los pacientes con úlcera duodenal o gastritis. La actividad de claritromicina frente a Helicobacter pylori es mayor a pH neutro que a pH ácido.

Datos in vitro e in vivo (animales) demostraron que este antibiótico tiene una actividad significativa frente a dos especies de micobacterias clínicamente significativas, M. avium y M. leprae. En el hombre se ha encontrado que el principal metabolito hepático, 14-hidroxi-claritromicina, tiene también actividad antibacteriana. La actividad sobre H. influenzae es el doble que la del fármaco original. En estudios in vitro se ha demostrado que la claritromicina y 14-hidroxi-claritromicina actúan de forma aditiva o sinérgica frente a H. influenzae.

Farmacocinética: la claritromicina se absorbe rápidamente. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de 250 mg es, aproximadamente, del 50%. No existen indicios de acumulación y el metabolismo no se altera después de la administración de dosis múltiples. La presencia de alimentos en el tracto digestivo no afecta la biodisponibilidad global del fármaco, aunque puede retrasar ligeramente la absorción de éste.

Se distribuye adecuadamente en todos los tejidos excepto en el SNC, con concentraciones tisulares varias veces superiores a los niveles plasmáticos. Las concentraciones más elevadas se encontraron en pulmón e hígado, donde la relación tejido/plasma (T/P) fue de 10 a 20. A dosis terapéuticas la unión a proteínas plasmáticas es alrededor de un 70%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración de la dosis, estando en un rango de 2 o 3 mg/ml con una dosis de 500 mg cada 12 horas. Cuando se realizó el ensayo microbiológico, los niveles plasmáticos fueron generalmente más altos, lo que indica la presencia de uno o más metabolitos activos de claritromicina.

Administrando una dosis de 250 mg cada 12 horas las concentraciones plasmáticas máximas en estado de equilibrio se obtienen a los 2 a 3 días y son aproximadamente 1 mg/ml para claritromicina y 0,6 mg/ml para 14-hidroxi-claritromicina. Con una pauta de tratamiento de 500 mg cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas máximas en equilibrio estacionario para claritromicina y el metabolito hidroxilado fueron 2,7-2,9 mg/ml y 0,83-0,88 mg/ml, respectivamente. La vida media oscila de 3 a 4 horas para claritromicina y de 5 a 6 horas para el metabolito, cuando se administra una dosis de 250 mg cada 12 horas de forma continuada. Con la administración de dosis de 500 mg la vida media fue de 4,5 a 4,8 horas para claritromicina y 6,9 a 8,7 para el metabolito. En estado de equilibrio, los niveles del metabolito no aumentan proporcionalmente con la dosis de claritromicina y las vidas medias aparentes de claritromicina y el metabolito hidroxilado tienden a ser mayores con dosis altas, lo que indica un comportamiento farmacocinético no lineal. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado.

Después de la administración de una dosis única de 250 mg, aproximadamente el 38% de la dosis se excreta por vía urinaria y el 40% se elimina por heces. Alrededor del 18% se excreta por orina sin modificar. En estudios comparativos de biodisponibilidad y farmacocinética de los comprimidos y las presentaciones en suspensión, se ha comprobado que la biodisponibilidad global es similar o ligeramente más alta para la suspensión, siendo el perfil farmacocinético similar en adultos y niños.

En pacientes con deterioro de la función renal se modificaron los parámetros farmacocinéticos. La constante de eliminación y la excreción renal disminuyeron en relación con el grado de deterioro renal. Los estudios farmacocinéticos realizados en ancianos demostraron que cualquier efecto observado con la administración de la claritromicina, está relacionado con la función renal y no con la edad.

Parámetros farmacocinéticos en pacientes con infecciones producidas por micobacterias: El comportamiento farmacocinético de la claritromicina y del metabolito hidroxilado es similar en pacientes adultos con infección por VIH al observado en sujetos normales, aunque las concentraciones de claritromicina después de la administración de las dosis utilizadas para tratar las infecciones por micobacterias, fueron más altas que las alcanzadas con dosis normales y la vida media se prolongó. En adultos infectados por VIH que recibieron 1.000 mg/día-2.000 mg/día, en dos dosis, las concentraciones plasmáticas máximas estuvieron en un rango de 2-4 mg/ml y 5-10 mg/ml, respectivamente. Estos datos son consistentes con la farmacocinética no lineal de claritromicina.

Parámetros farmacocinéticos en pacientes con infección por Helicobacter pylori: En un estudio farmacocinético realizado con claritromicina 500 mg, 3 veces al día, y omeprazol 40 mg, una vez al día, se observó un aumento del 89% en el área bajo la curva y del 34% en la vida media del omeprazol, con respecto a la administración de omeprazol solo. Con este régimen de tratamiento las concentraciones plasmáticas máxima, mínima y el área bajo la curva de claritromicina en equilibrio estacionario aumentaron un 10%, 27% y 15%, respectivamente, sobre los valores alcanzados cuando se administró sin omeprazol. En equilibrio estacionario, las concentraciones de claritromicina en la mucosa gástrica, a las 6 horas de la administración de la dosis, fueron 25 veces superiores cuando se administró claritromicina con omeprazol que cuando se administró claritromicina sola. La concentración de claritromicina en tejido gástrico también fue 2 veces superior.

Toxicidad: La dosis letal media de claritromicina fue mayor de 5 g/kg en estudios realizados en ratas y ratones. Los perros fueron los animales más sensibles a claritromicina, tolerando 50 mg/kg/día durante 14 días, 10 mg/kg/día durante 1 a 3 meses y 4 mg/kg/día durante 6 meses sin efectos adversos. El primer órgano dañado por las dosis tóxicas fue el hígado en todas las especies. El desarrollo de hepatotoxicidad se detectó muy pronto en todas las especies por el aumento de las concentraciones séricas de las enzimas hepáticas. La interrupción del tratamiento normalmente dio como resultado la vuelta a los valores normales. En los estudios de teratogénesis y mutagénesis no se ha observado ninguna evidencia de teratogenicidad ni potencia] mutagénico para claritromicina.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

La claritromicina está indicada en el tratamiento de las infecciones causadas por microorganismos sensibles.

Administración oral:

  • Adultos:  1. Infecciones del tracto respiratorio superior, tales como faringitis, amigdalitis y sinusitis.
    2. Infecciones del tracto respiratorio inferior, tales como bronquitis aguda, reagudización de bronquitis crónica y neumonías bacterianas. 
    3. Infecciones de la piel y tejidos blandos, tales como foliculitis, celulitis y erisipela.
    4. Infecciones producidas por micobacterias localizadas o diseminadas debidas a Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infecciones localizadas debidas a Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortmium y Mycobacterium kansasii.
    5. Prevención de las infecciones diseminadas por Mycobacterium avium complex (MAC) en pacientes infectados por VIH de alto riesgo (linfocitos CD4 menor o igual a 50/mm3). Los ensayos clínicos se han realizado en pacientes con un recuento de linfocitos CD4 menor o igual a 100/mm3.
    6. Ulcera duodenal asociada a Helicobacter pylori cuando la triple terapia convencional no se considera apropiada.
  • Niños:  1. Infecciones del tracto respiratorio superior, tales como faringitis estreptocócica.
    2. Infecciones del tracto respiratorio inferior, tales como bronquitis y neumonías bacterianas. 
    3. Otitis media aguda.
    4. Infecciones de la piel y tejidos blandos, tales como impétigo, foliculitis, celulitis, abcesos.

Las dosis habituales son: 

  • Adultos: Un comprimido o un sobre de 250 mg, 2 veces al día. En infecciones más severas, la dosis puede incrementarse a 500 mg, 2 veces al día. La duración habitual del tratamiento es de 6 a 14 días.
  • Niños: La dosis recomendada de suspensión de claritromicina es de 7,5 mg/kg, 2 veces al día, en niños de 1 a 12 años de edad, hasta un máximo de 500 mg, 2 veces al día. La duración habitual del tratamiento es de 5 a 10 días dependiendo del germen y de la severidad de la infección. En el caso de faringitis estreptocócica será de 10 días en total.

Pacientes con infecciones producidas por micobacterias

Tratamiento: La claritromicina debe utilizarse conjuntamente con otros agentes antimicobacterianos.
Para el tratamiento de las infecciones producidas por Mycobacterium avium complex, las dosis recomendadas son:

  • Adultos: La dosis inicial recomendada es de 500 mg, 2 veces al día. Si no se observa respuesta clínica o bacteriológica en 3 ó 4 semanas se puede aumentar a 1.000 mg, 2 veces al día, si bien esta dosis está asociada con frecuentes efectos adversos gastrointestinales.
  • Niños: Aunque existen pocos datos del uso de claritromicina en niños con infecciones producidas por micobacterias, la dosis recomendada sería de 7,5 mg/kg, 2 veces al día, sin exceder la dosis para adultos en este tipo de infecciones. El tratamiento con claritromicina puede prolongarse hasta que se obtenga un beneficio clínico demostrable.
  • Profilaxis: En profilaxis de las infecciones producidas por MAC, la dosis recomendada en adultos es de 500 mg, dos veces al día.

Pacientes con úlcera duodenal asociada a Helicobacter pylori: Los tratamientos recomendados para la erradicación de Helicobacter pylori son: 

1) Terapia doble: 500 mg de claritromicina tres veces al día, con 40 mg de omeprazol una vez al día, durante 2 semanas. Para asegurar la cicatrización en pacientes con úlcera duodenal con mala respuesta terapéutica, se puede prolongar el tratamiento con 40 mg de omeprazol hasta 4 semanas.
2)Terapia triple: 500 mg de claritromicina dos veces al día, 1.000 mg de amoxicilina dos veces al día y 20 mg de omeprazol durante 10 días.

Pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina menor de 30 mi/minuto) la dosis de claritromicina debe reducirse a la mitad.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La claritromicina está contraindicada en enfermos con antecedentes de hipersensibilidad a los antibióticos macrólidos. La claritromicina puede ocasionar serias reacciones alérgicas incluyendo angioedema y shock anafiláctico aunque raros.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

No ha sido establecida la inocuidad de la claritromicina durante el embarazo y la lactancia. El médico, antes de prescribir claritromicina a mujeres embarazadas, debe sopesar cuidadosamente los beneficios obtenidos frente al riesgo potencial, especialmente durante los 3 primeros meses de embarazo. La claritromicina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La claritromicina se excreta por la leche materna.

 

 

La claritromicina se debe emplear con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas: la producción de metabolitos activos puede estar reducida en estos pacientes. No obstante no se recomiendan reducciones en la dosis en estos casos. El fármaco se elimina por vía renal y, por tanto deberá usarse con precaución en pacientes con disfunción renal, reduciéndose la dosis. De igual forma, la claritromicina se debe usar con precaución en pacientes con antecendentes de enfermedades gastrointestinales. En efecto su interferencia con la flora intestinal puede ocasionar una superproducción de Clostridium difficle cuya toxina es la responsable de la colitis asociada a los antibióticos. Los pacientes que desarrollan colitis durante un tratamiento con este fármaco deben ser considerados en el diagnóstico diferencial de colitis seudomembranosa. Como ocurre con otros antibióticos, puede producirse candidiasis durante el tratamiento con claritromicina.

Los pacientes con riesgo de prolongaciones del intervalo QT y que tomen medicamentos que puedan afectar este parámetro metabolizados por el citrocromo P450 3A4 deberán ser vigilados.

Está contraindicada la administración concomitante de claritromicina con cisaprida, pimozida y terfenadina.

Cuando  la claritromicina se emplea en el tratamiento de infecciones causadas por M. avium, debe realizarse una audiometría en los pacientes, previa al comienzo de la terapia y deberá controlarse su capacidad auditiva durante el tratamiento. También se recomienda realizar un control periódico del recuento de leucocitos y plaquetas.

 

 

INTERACCIONES

En los estudios clínicos realizados se ha observado que hay un incremento de los niveles séricos de teofilina o carbamazepina, cuando se administran conjuntamente con claritromicina. Los pacientes que reciban estas asociaciones deberán ser sometidos a vigilancia médica y en caso necesario adecuar la dosificación. La toxicidad de la teofilina puede ser minimizada su el tratamiento con claritromicina se inicia y estabiliza antes del tratamiento teofilina.

Como ocurre con otros antibióticos macrólidos, el uso de claritromicina en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por el sistema citocromo P450, como, por ejemplo, warfarina, alcaloides ergotamínicos, triazolam, midazolam, lovastatina, disopiramida, fenitoína y ciclosporina puede asociarse a un aumento de los niveles plasmáticos de los mismos.

Cuando claritromicina se administra conjuntamente con digoxina puede producirse un aumento de los niveles plásmaticos de digoxina, por lo que se recomienda control de las mismas.

Se ha descrito que los macrólidos alteran el metabolismo de cisaprida, pimozida y terfenadina provocando aumentos de sus niveles séricos. Ocasionalmente estos aumentos se han asociado con arritmias cardiacas tales como prolongación de intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y «torsade de pointes». Efectos adversos similares pueden tener lugar si la claritromicina se combina con grepafloxacina or esparfloxacina; el uso concurrente con claritromicina está contraindicado excepto si se dispone de una adecuada monitorización electrocardiográfica. Se han observado efectos similares durante la administración conjunta de astemizol y otros macrólidos.

Algunos antibióticos macrólidos (por ejemplo la claritromicina, la eritromicina, la troleandomicina) pueden teóricamente aumentar las concentraciones plasmáticas de dofetilida mediante una inhibición de la CYP 3A4, con el correspondiente aumento del riesgo de "torsades de pointes".

La administración oral concomitante de comprimidos de claritromicina y zidovudina en pacientes adultos infectados con VIH puede producir un descenso en las concentraciones séricas de zidovudina. Debido a que claritromicina parece interferir con la absorción oral de zidovudina se recomienda espaciar la administración de las dosis de ambos fármacos.

Después de 4 días de coadministración de ritonavir y claritomicina, la AUC y Cmax del ritonavir aumentaron en un 12% y 151%, respectivamente, mientras que los mismos parámetros correspondientes a la claritromicina aumentaban en un 77% y 31%. Por lo tanto, si ambos fármacos se administran concomitantemente, es recomendable reducir las dosis de claritromicina en particular en caso de insuficiencia renal. En sujetos con aclaramiento de creatinina entre 30-60 ml/min, la dosis del antibiótico se debe reducir en un 50%. Para pacientes con CrCl < 30 ml/min, la dosis de claritromicina se debe reducir en un 75%. Aunque en un estudio con amprenovir administrado simultáneamente se observó un aumento de las concentraciones y de la AUC del antivirico no se observó ningún cambio en la biodisponibilidad de la claritromicina. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción y pueden no ser necesarios reajustes en las dosis.

La claritromicina, al igual que otros macrólidos aumenta las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa al inhibir las enzimas del citocromo P450. Se han comunicado casos raros de rabdomiólisis en pacientes tratados con macrólidos y estatinas.

La claritromicina puede disminuir el aclaramiento de los antagonistas del calcio (diltiazem, felodipina y verpamil) a través de una inhibición del metabolismo CYP3A4.

La claritromicina puede reducir potencialmente la eficacia de los contraceptivos orales que contienen estrógenos bien por una estimulación del metabolismo estrogénico, bien por una reducción en la circulación enterohepática de los estrógenos debida a la reducción de la flora intestinal. Un antibiótico parecido, la diritromicina ha demostrado aumentra el metabolismo del etinilestradiol, aunque esta estimulación no estuvo asociada con alteraciones de la ovulación o con fallos contraceptivos. En cualquier caso, los médicos deben estar alerta acerca de una posibilidad de un fallo en la contracepción. La incidencia de la interacción entre anovulatorios y antibióticos es impredecible: auqnue se han observado casos de fallos en la contracepción inducidos por antibióticos, estos casos están poco documentados. Se recomienda el uso de un procedimiento contraceptivo alternativo dependiendo de la duración del tratamiento con el antibiótico.

Cuando la claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administra en combinación con el omeprazol (40 mg diarios) aumentan los niveles plasmáticos de claritromicina y de su metabolito activo 14-OH. Para la claritromicina el aumento medio en la Cmax fue del 10%, y en la AUC de 8 horas de un 15%. Para la 14-OH-claritromicina, la Cmax fue un 45% mayor y la AUC un 45% mayor con el omeprazol. Las concentraciones de claritromicina en el tejido y el mucus gástrico también aumentarion con el omeprazol. Por su parte, las concentraciones del omeprazol también aumentaron con la administración simultánea de claritromicina. Sin embargo, estas interacciones son beneficiosas para el tratamiento del H. pylori con esta combinación de fármacos.

 

 

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos descritos con la administración del fármaco han sido: Náuseas, vómitos, alteración del gusto, dispepsia, dolor abdominal, dolor de cabeza, diarrea y aumento transitorio de las enzimas hepáticas. Como ocurre con otros macrólidos, se ha descrito para claritromicina la aparición poco frecuente de disfunción hepática con aumento de las enzimas hepáticas y hepatitis colestásica y/o hepatocelular con o sin ictericia. Esta disfunción hepática puede ser grave y es generalmente reversible.

En casos excepcionales se han comunicado insuficiencias hepáticas con desenlace fatal, generalmente asociados con enfermedades subyacentes graves y/o medicaciones concomitantes. Cuando claritromicina se administra conjuntamente con omeprazol se ha descrito la aparición de una coloración reversible de la lengua. Otros efectos adversos incluyen erupciones cutáneas y síndrome de Stevens-Johnson.

Se ha informado sobre la aparición de efectos adversos transitorios del sistema nervioso central, que van desde visión borrosa, ansiedad, insomnio y pesadillas hasta confusión, alucinaciones y psicosis; sin embargo, no se ha establecido una relación causa efecto.

Raras veces la administración de eritromicina se ha asociado con la aparición de arritmias ventriculares incluyendo taquicardia ventricular y «torsade de pointes» en pacientes con el intervalo QT prolongado.

También se ha descrito durante el tratamiento con claritromicina la aparición de glositis, estomatitis y moniliasis oral, así como pérdida de audición que normalmente es reversible después de la interrupción del tratamiento.

Pacientes inmunodeprimidos: En pacientes inmunodeprimidos con infecciones por micobacterias y tratados con dosis altas de claritromicina durante largos períodos de tiempo, es difícil distinguir los efectos adversos asociados con claritromicina de los síntomas fundamentales de la enfermedad por VIH o de enfermedades subyacentes.

En pacientes adultos, los efectos secundarios más frecuentes con dosis diarias de 1.000 y 2.000 mg de claritromicina fueron: náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, rash, flatulencia, dolor de cabeza, estreñimiento, alteración de la audición y elevaciones de SGOT y SGPT. Con menor frecuencia se observó la aparición de disnea, insomnio y sequedad de boca. La incidencia fue similar en los pacientes tratados con 1.000 y 2.000 mg al día y 3 a 4 veces menor que la descrita en pacientes que recibieron dosis diarias de 4.000 mg de claritromicina. Aproximadamente el 2-3% de los pacientes que recibieron dosis diarias de 1.000 ó 2.000 mg de claritromicina presentaron un aumento significativo de SGOT y SGPT, y descensos por debajo del límite normal de glóbulos blancos y plaquetas. Un porcentaje menor de pacientes de estos 2 grupos de dosificación presentó niveles elevados de BUN. Con la dosis de 4.000 mg/día la incidencia de valores anormales fue ligeramente superior, excepto para el recuento de leucocitos.

 

Tras la ingestión accidental de cantidades sensiblemente superiores a la dosis máxima recomendada de claritromicina cabe esperar la aparición de trastornos gastrointestinales. Las reacciones adversas que acompañan a la sobredosificación deberán tratarse mediante la rápida eliminación del fármaco no absorbido y medidas de sostén. No se espera que los niveles de claritromicina se vean afectados de forma apreciable por la hemodiálisis o diálisis peritoneal.

 

PRESENTACION 

  • Bremon 250 Comprimidos, Bremon 500 Comprimidos, Bremon 250 Sobres, Bremon 500 Sobres, Bremon Suspensión 125, Bremon Suspensión 250. Bremon IV: 500 mg de claritromicina. PENSA MEDICA
  • Klacid, 250 comprimidos, Klacid 500 comprimidos, Klacid 250 Sobres, Klacid 500 Sobres, Klacid Suspensión 125, Klacid Suspensión 250. Klacid IV: 500 mg de claritromicina. ABBOTT
  • Kofron, 250 comprimidos, Kofron 500 comprimidos, Kofron 250 Sobres, Kofron 500 Sobres, Kofron Suspensión 125, Kofron Suspensión 250. Kofron IV: 500 mg de claritromicina. GUIDOTTI FARMA

 

 

REFERENCIAS

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  • Taylor DE. Pathophysiology of antibiotic resistance: clarithromycin. Can J Gastroenterol 2000 Nov 14:10 891-4
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  Monografía revisada el 12 de Mayo de 2009. Equipo de Redacción de IQB