LOS NEUROTRANSMISORES
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El L-Glutamato es el principal neurotransmisor excitator del sistema nervioso central de los mamíferos y actúa tanto a través de receptores acoplados a canales iónicos (receptors ionotrópicos) como a receptores acoplados a proteínas G (metabotrópicos). La activación de estos receptores es la responsable de la transmisión sináptica excitadora y de muchas formas de plasticidad sináptica que se cree están implicadas en los procesos del aprendizaje y de la memoria. La sospecha de que los receptores para glutamato, especialmente los de la familia NMDA están implicados en desórdenes neurodegenerativos y neurotóxicos, epilepsia e isquemia cerebral y la conocida neurotoxicidad por envenamiento con ácido domoico y el latirismo (producido por la ingestión del ácido b-oxalil-diaminopropiónico, un análogo del AMPA, presente en el altramuz) ha aumentado el interés en desarrollar compuestos que puedan actuar sobre estos receptores. El glutamato juega un importante papel en la transmisión excitadora sináptica, proceso mediante el cual las neuronas se comunican unas con las otras. Un impulso eléctrico (potencial de acción) en una de estas células produce una entrada de calcio con la subsiguiente liberación del neurotransmisor. El neurotransmisor difunde a través de la hendidura sináptica y se fija en los receptores de la siguiente célula. Estos receptores son por sí mismos canales iónicos que se abren al ser fijado el neurotransmisor, permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro. Este flujo de iones produce la depolarización de la membrana plasmática con generación de una corriente eléctrica que se propaga hasta la siguiente célula. Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por 4 o 5 subunidades y se dividen en grupos según su comportamiento farmacólogico:
Las subunidades de todos los receptores de glutamato comparten la misma estructura básica. Al igual que otros canales que permiten el paso de iones, el receptor inotrópico para glutamato posee cuatro partes hidrofóficas en la parte central de la secuencia llamadas TM-I, TM-II, TM-III y TM-IV (*). Sin embargo, a diferencia de otras subunidades de otros receptores, la parte TM-II forma una especie de asa que se extiende en la bicapa de tal forma que obtiene un -NH2 terminal extracelular y un -COOH terminal intracelular. Además, mientras que en el caso de otros receptores ionotrópicos la parte entre TMIII y TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta parte es extracelular y forma parte del dominio de reconocimiento del ligando. En algunas de estas partes hidrofóbicas, en particular en la M2, se sitúan los denominados "puntos de edición de RNA", así llamados porque pueden cambiarse uno de los aminoácidos por otro de estructura parecida (glutamina por arginina; valina por isoleucina, etc). Estos pequeños cambios de aminoácidos arrastran un cambio dramático de la conductancia iónica de la subunidad. Los receptores ionotrópicos para glutamato constituyen un grupo muy diverso de receptores (*) Estas variaciones resultan de la transcripción de genes diferentes (por ejemplo los receptores para NMDA NR2A-D son transcritos a partir de 4 genes diferentes) o de modificaciones de un pre-mRNA que mediante "spliting" (cortes y empalmes) produce variaciones sobre todo en las proximidades del terminal-NH2 y del terminal -COOH. Esta última región es importante ya que en ella se producen las interacciones proteína-proteína Los receptores para NMDA están formados mediante ensamblajes de subunidades NR1 (*) y NR2. Se requiere la expresión de ambos tipos de subunidades para obtener canales funcionales. Estos receptores presentan dos áreas de reconocimiento del ligando características: el lugar de fijación del glutamato (en la unión de una subunidad NR1 con una subunidad NR2) y el lugar de reconocimiento de la glicina (en la subunidad NR1) . Además del glutamado, para que el receptor funcione correctamente, se requiere que la glicina se fije a su punto de unión situado en la subunidad NR1. Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para NMDA son inactivos, debido a un bloqueo voltage-dependiente del canal por iones magnesio. Cuando un tren de impulsos que lleva a la terminal presináptica despolariza la célula post-sináptica, el magnesio es removido y el canal queda libre estando el receptor activado. Los receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y a otros iones de modo que la entrada de calcio en la célula es post-sináptica y se cree que esta señal es crucial para la indución de la plasticidad sináptica. Las variaciones en estos receptores se deben a pequeñas variaciones de las secuencias de aminoácidos, sobre todo en la región COOH-terminal, siendo estas importantes en la posibilidad que tienen los diversos receptores en asociarse a proteínas-PDZ Los receptores para AMPA regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central. Están compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcritas a partir de genes diferentes. Las subunidades GluR están todas ellas constituídas por unos 900 aminoácidos y muestran una topología similar en las membrana: como los demás receptores ionotrópicos para glutamato, los receptores para AMPA muestran una región NH2-terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular (*). Se producen dos variaciones en las secuencias de aminoácidos en la región del "flip-flop" que son pequeñas (solo cambian unos pocos aminoácidos), pero con efectos considerables sobre la cinética de deensibilización. Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una función controlada por la subunidad GluR2. El cambio de un aminoácido de la región TMII (glutamina Q --> Arginina R) hace que el receptor se vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a cabo se denomina punto de edición Q/R. El GluR2(Q )es permeable al calcio mientras que GluR2(R) no lo es. La mayor parte de la proteína GluR2 expresada en el SNC lo hace bajo la forma de GluR2(R), predominando los receptores para AMPA impermeables al calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad que tienen las subunidades de GluR2 de unirse a otras proteínas intracelulares, hace que sean consideradas con los constituyentes más importantes de los receptores para AMPA. Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los receptores para NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie de propiedades estructurales, Están formados mediante ensamblaje multimérico de tres subunidades GluR5-7, KA1 y KA2. Estas subunidades de pueden clasificar en dos grupos en función de su afinicdad hacia el kainato:
Como los demás receptores ionotrópicos para glutamato, poseen una región NH2-terminal extracelular y una región COOH-terminal intracelular. El dominio transmembrana TM-II forma parte del poro del canal iónico y como en el caso de otras subunidades es un punto de edición de RNA. Sin embargo, en el caso de los receptores para kainato, el dominio transmembrana TM-I también es un punto de edición de RNA (*) Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyéndose con ellas receptores recombinantes homoméricos cuyas propiedades electrofisiológicas han sido estudiadas cuando se lleva a cabo una edición de RNA en el dominio M-II cambiando la glutamina (Q) por arginina (G). Como se muestra en la figura, esta sustitución ocasiona la formación de una especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva disminuyendo las conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las poliaminas, al mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl- Los receptores para kainato han sido clásicamente implicados en la epileptogénesis. Durante mucho tiempo, se ha utilizado como modelo farmacológico de la inyección intraperitoneal de kainato como modelo de crisis del lóbulo temporal. El descubrimiento de nuevos y selectivos agonistas y antagonistas del kainato y el desarrollo de ratones transgénicos para estos receptores han permitido recientemente avanzar en el conocimiento de la función de estos receptores. Se sabe actualmente que los receptores para kainato están sinápticamente activados y que son necesarios para la inducción de la potenciación a largo término (LTP) en el hipocampo. Fuera del hipocampo, los receptores de kainato juegan un importante papel en la plasticidad sináptica de la corteza somatosensorial. Durante la potenciación a largo término, aumenta la transmisión sináptica regulada por los receptores AMPA, mientras que se reduce la transmisión sináptica de los receptores para kainato. Receptores para glutamato metabotrópicos Los receptores metabotrópicos para glutamato (mGlu) son receptores acoplados a proteínas G que han sido divididos en tres grupos (*) a partir de la similitud en sus secuencias, sus propiedades farmacológicas y los mecanismos de señales intracelulares que desencadenan. Los receptores del grupo I está asociados a las señales del calcio intracelular y la fosfolipasa C (PLC) mientras que los receptores de los grupos II y III están acoplados negativamente a la adenililciclasa.
El GABA (ácido g-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central. Existen dos tipos de receptores para GABA, los GABAA que son miembros de la superfamilia de receptores ionotrópicos (entre los que se encuentra los receptores para la glicina y los a-adrenérgicos) y los GABAB pertenecientes a la superfamilia de los receptores acoplados a las proteínas G. Recientemente, se ha informado de la existencia de un tercer tipo de receptor para GABA, el llamado GABAC con unas propiedades farmacológicas diferentes, aislado de neuronas retinianas. El receptor GABAA
El receptor GABAB La estructura del receptor GABAB es similar a la de los receptores mGlu, es decir poseen las siguientes características:
El receptor GABAB fue clonado en 1997. Se sabe que a partir de un sólo gen se expresa un producto llamado GABABR1a/b con una variante por spliting denominado GABABR2. Se requiere la dimerización de ambos subtipos para conseguir un receptor funcional. Como en otros receptores, las variantes obtenidas por "spliting" (cortes y empalmes) ocasiona un buen número de variantes (hasta 18 subtipos denominados a1-3, b1-3, g-1-3, d, e, t y r1-3). El receptor GABAB actúa sobre canales de Ca++ y K+ a través de su acoplamiento a proteínas G y de sistemas de segundos mensajeros y es activado por el Baclofen El receptor GABAC El receptor para GABAC ha sido el último en ser identificado en neuronas retinianas. A diferencia de los receptores GABAA no es activado por la bicucullina y a diferencia de los GABAB no es modulado por el Baclofen. Al parecer los receptores GABAC están formados for subunidades r siendo homoligoméricos y tienen propiedades espaciales y funcionales diferentes de las de los receptores GABAA y para glicina que también abundan en las células bipolares de la retina de los mamíferos. En particular, son unas 10 veces más sensibles que los GABAA a los agonistas fisiológicos, muestran una conductancia baja y tiempos de apertura bastante largos. Muestran una alta selectividad para el Cl- La glicina es un aminoácido neutro cuya distribución está mucho más localizada que la del GABA. La glicina inhibe la descarga de las neuronas motoras de la médula espinal y del tronco encefálico, pero sólo tiene un débil efecto sobre las neuronas de la corteza cerebral. Más de un 50% de las sinapsis inhibitorias en la médula espinal usan la glicina como inhibidor, utilizando el GABA las restantes. La glicina es sintetizada por la serina hidroximetiltransferasa (*) , una enzima presente en las mitocondrias de las neuronas motoras de la médula a partir de la serina, almacenándose en las vesículas sinápticas. Una vez liberada en la hendidura sináptica, la glicina es eliminada rápidamente por transportadores específicos. Las mutaciones en algunas de estas transportadoras provoca la acumulación de glicina en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre dando origen a la hiperglicinemia no cetósica, una enfermedad neonatal caracterizada por retraso mental, consulviones y somnolencia. |
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