En un 80% de los casos, la MELAS se debe a una mutación en el gen que codifica el ARN de transferencia de la leucina, situado en la posición 3243 de la cadena pesada. Como consecuencia de esta mutación, se produce una disfunción del complejo I (NADH-ubiquinona deshidrogenasa) reduciéndose la eficacia de la cadena respiratoria mitocondrial.

La enfermedad suele aparecer hacia los 10 años, iniciándose con jaquecas y convulsiones ocasionales. La enfermedad evoluciona a encefalopatía, con cefalea generalizada y vómitos, pérdida de conciencia y convulsiones que pueden ser precipitadas por el valproato.

En un 50-60% se presentan también demencia o retraso mental