Microscópicamente, se observa igualmente la pérdida de mielina de los axones de los tractos laterales corticoespinales y de los núcleos motores del tronco encefálico (núcleo ambiguo, núcleo hipogloso). Pueden observarse focos locales de inflamación en los axones y dendritas de las neuronas afectadas. Las neuronas motoras inferiores pueden presentar cuerpos de Bunina. Estos son inclusiones eosinófilas de las neuronas motoras, que se consideran específicas de la ELA.

Las tinciones antiubiquitina demuestran la presencia de esta proteína, implicada en diversos tipos de degeneración neuronal, en inclusiones de células del asta anterior y en menor proporción en otras localizaciones (hipocampo, cortex entorrinal y neocortex), tanto en formas esporádicas como en formas familiares de ELA