No se conoce la etiopatología de la ELA ni existe una causa única que explique toda su patología. Por el contrario, se cree que son múltiples las causas de esta enfermedad.

Aunque la esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad difusa, sus comienzos son focales y asimétricos.

Inicialmente, las neuronas motoras bulbares estan afectadas, lo que resulta en una parálisis bulbar progresiva o pueden estar afectadas las células de los cuernos anteriores de la médula espinal. ocasionando la debilidad muscular de las miembros (atrofia muscular bulbar)

Cuando las neuromas motoras superiores de los músculos bulbares están afectadas, se ocasiona un síndrome de parálisis seudobulbar con disartia espástica, disfagia e incontinencia

Finalmente, la afectación de las neuronas motoras de los tractos espinales resulta en la debilidad espática de los miembros (esclerosis lateral primaria).

La extensión de las lesiones a otras áreas motoras produce la clasica combinación de disfunción motora superior e inferior conocida como ELA