El diagnóstico diferencial del CADASIL incluye la esclerosis múltiple sclerosis, la enfermedad de Binswanger y la angitis primaria del sistema nervioso. Estas tres enfermedades muestran características clínicas y RM que se asemejan a las del CADASIL. Sin embargo, algunos signos característicos como la hipertensión en el caso de la enfermedad de Binswanger o las bandas oligoclonales en la esclerosis múltiple no están presentes en el CADASIL. El CADASIL, a diferencias de la esclerosis múltiple, no afecta a la médula ni al nervio óptico

Otras enfermedades hereditarias que hay que incluir en el diagnóstico diferencial son la dislipoproteinemia, algunos desórdenes trombóticos hereditarios, la enfermedad de Fabry, la acidosis láctica con episodios similares al ictus (MELAS) y adrenoleucodistrofias