La molécula de adhesión epitelial celular (Epithelial Cell Adhesion Molecule, EpCAM) es una glucoproteína transmembrana de adhesión célula-célula homotípica en el epitelio, que a diferencia de las integrinas, caderinas y selectinas, es independiente de la mediación de Ca2+ . La EpCAM también está implicada en la señalización celular, la migración, la proliferación y la diferenciación. Además, la EpCAM tiene un potencial oncogénico gracias a su capacidad para regular al alza c-myc, e-FABP, y las ciclinas A & E. Debido a que la EpCAM se expresa exclusivamente en el epitelio y en las neoplasias epiteliales derivada del epitelio, EpCAM se puede utilizar como un marcador de diagnóstico para varios cánceres. Esta molécula de adhesión parece jugar un papel en la tumorigénesis y metástasis de carcinomas, por lo que también puede servir como un potencial marcador de pronósticos y como una diana potencial para estrategias inmunoterapéuticas.

Descubierta por primera vez en 1979, la EpCAM fue descrita inicialmente como un antígeno de superficie dominante en el carcinoma de colon humano. Sin embargo, esta proteína está descrita en numerosos tumores y también se expresa en una variedad de tejidos humanos, carcinomas epiteliales, células progenitoras y células madre.

Por el contrario, la EpCAM no se encuentra en células no epiteliales ni en cánceres de origen no epitelial. La EpCAM se expresa en la membrana basolateral (especialmente la glandular), y en epitelios de transición pseudo-estratificados. En contraste, los epitelios estratificados de las células escamosas normales son negativos para EpCAM.

El nivel de expresión puede diferir significativamente entre los tipos de tejidos individuales. En el tracto gastrointestinal, el epitelio gástrico expresa niveles muy bajos de EpCAM. Los niveles de expresión son sustancialmente más altos en el intestino delgado y en el colon.

La EpCAM está frecuentemente sobreexpresada frecuentemente en los carcinomas pero no se expresa en los cánceres de origen no epitelial. En las células cancerosas, la EpCAM se expresa según un patrón disperso a través de la membrana de la célula, siendo a menudo heterogénea: algunas células en un tumor tienen más EpCAM que otras células en el mismo tumor.

Los carcinomas espinocelulares a menudo expresan la EpCAM mientras que las células escamosas normales no la expresan. La expresión de la EpCAM difiere entre diferentes tipos de carcinomas de células renales, y se observa un aumento de la expresión de esta proteína durante el desarrollo de resistencia a los andrógenos en el cáncer de próstata. Todo esto apunta hacia la utilidad de EpCAM como una herramienta de diagnóstico para varios tipos de cáncer.

La EpCAM no se parece estructuralmente a ninguna de las moléculas de adhesión de las cuatro grandes familias de moléculas de adhesión celular, es decir, cadherinas, integrinas, selectinas, y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas

La EpCAM es una proteína de membrana tipo I, glicosilada, de 30 a 40 kDa. La secuencia de aminoácidos de la molécula de EpCAM predice la presencia de tres sitios de glicosilación potenciales. La EpCAM se compone de 314 aminoácidos, de los cuales 242 se encuentran en el dominio extracelular, incluyendo un factor de crecimiento epidérmico y repetición de tiroglobulina, un único dominio transmembrana (23 aminoácidos), y un dominio intracelular corto (26 aminoácidos). El dominio extracelular se refiere a veces como EPEX, y el dominio intracelular se refiere a veces como EpICD.

La EpCAM desempeña un papel en la adhesión celular homotipica, uniendo la superficie de una célula con la de la vecina. Esta unión es más débil en comparación con la que ocasionan otras moléculas de adhesión como las cadherinas. Esto significa que EpCAM en la superficie de una célula se une a la EpCAM en una célula vecina sujetando por ello las células juntas. Las adherencias mediadas por EpCAM son relativamente débiles, en comparación con algunas otras moléculas de adhesión, tales como cadherinas clásicas.

El EpICD es requerido para que la EpCAM pueda mediar en la adhesión intercelular; EpCAM media la adhesión intercelular y se asocia con el citoesqueleto de actina a través del fragmento EpICD.

La EpCAM tiene un impacto negativo en las adherencias mediadas por las cadherinas. La sobreexpresión de EpCAM no altera el nivel de expresión de la cadherina sino más bien disminuye la asociación del complejo cadherina/catenina en el citoesqueleto. A medida que aumenta la expresión de la EpCAM, la cantidad total de a-catenina disminuyen, mientras que los niveles de ß-catenina celulares se mantienen constantes. La expresión de la EpCAM se asocia con la proliferación activa en una serie de tejidos epiteliales. Esto es especialmente evidente en los tejidos que normalmente no muestran o tienen bajos niveles de expresión la EpCAM, como el epitelio escamoso. El nivel de expresión EpCAM se correlaciona con la actividad proliferativa de las células intestinales, y está inversamente correlacionada con su diferenciación.

La EpCAM puede escindirse en dos fragmentos: el dominio extracelular (EPEX) se libera en la zona que rodea la célula, y el dominio intracelular (EpICD) se libera en el citoplasma de la célula. El EpICD forma un complejo con las proteínas FHL2, ß-catenina, y Lef el interior del núcleo. Este complejo se une al ADN y promueve la transcripción de diversos genes. promoviendo el crecimiento de un tumor. Por su parte, el EPEX que ha sido escindido puede estimular la disociación de las moléculas de EpCAM adicionales resultantes en un bucle de retroalimentación positiva. La cantidad de ß-catenina en el núcleo puede modular el nivel de expresión de EpCAM.

La EpCAM también puede desempeñar un papel en la transición epitelial mesenquimal (EMT) en los tumores, aunque sus efectos exactos son poco conocidos. Su capacidad para suprimir la E-cadherina sugiere que EpCAM promovería EMT y metástasis tumoral, pero sus homotípicos propiedades de adhesión celular puede contrarrestar su capacidad para suprimir la E-cadherina. [15] Los resultados de los diferentes estudios son a menudo contradictorios. En un estudio, por ejemplo, el silenciamiento de EpCAM con ARN de interferencia corto (ARNsi) condujo a una reducción de la proliferación, la migración y la invasión de células de cáncer de mama in vitro [3] que apoya el papel de EpCAM en la promoción de EMT. En otro estudio, se encontró que las células sometidas a EMT para regular a la baja EpCAM. [16] En un estudio, los tumores epiteliales eran a menudo fuertemente positivas para EpCAM, pero los tumores mesenquimales sólo mostró positividad ocasionales y débiles. [11] Se ha sugerido que la expresión EpCAM es downregulated durante EMT pero luego upregulated una vez que la metástasis alcanza su futuro sitio del tumor. [17]

Se ha especulado que desde EpCAM en epitelio normal se expresa principalmente en la membrana basolateral, sería mucho menos accesibles a los anticuerpos que EpCAM en tejido de cáncer, donde se distribuye homogéneamente en el superficie de la célula del cáncer. Además de estar sobreexpresada en muchos carcinomas, EpCAM se expresa en células madre del cáncer, haciendo EpCAM un objetivo atractivo para la inmunoterapia. Sin embargo, la expresión heterogénea de EpCAM en carcinomas y el hecho de que EpCAM no es específico de tumor (es decir, se encuentran en el epitelio normal) plantean la preocupación de que la inmunoterapia dirigida hacia EpCAM podría tener efectos secundarios graves. [9] A medida que el papel de EpCAM se entiende mejor en la señalización celular del cáncer, EpCAM señalización en lugar de la propia EpCAM puede ser una diana para la intervención terapéutica. [10]

Edrecolomab, catumaxomab y otros anticuerpos monoclonales están diseñados para unirse a él. [6] [18]

Los trastornos genéticos [editar]
EpCAM es indirectamente responsable del síndrome de Lynch, [19] un trastorno genético que conduce a un mayor riesgo de cáncer. La deleción de una porción del extremo 3 'del gen EpCAM provoca la inactivación epigenética del gen MSH2 por hypermethylating la región promotora del gen MSH2.

Las mutaciones en EpCAM también se han asociado con tufting congénita enteropatía [20], que causa diarrea intratable en niños recién nacidos.

REFERENCIAS