INTRODUCCION

En los últimos años se observa un interés creciente sobre las isoflavonas en las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Varias líneas de evidencia sugieren que estos compuestos naturales pueden ser beneficiosos para corregir la disminución de la densidad ósea. En efecto, la incidencia de fracturas óseas debidas a la osteoporosis es muy frecuente en las mujeres occidentales mientras que es mucho menor en las asiáticas, habiendo sido atribuído esta diferencia al hecho de que las asiáticas consumen mucha más soja y derivados de la soja que las occidentales.

El hueso es un tejido que, al recibir tensiones (como ocurre durante el ejercicio), produce unas señales bioquímicas que estimulan la formación de hueso nuevo y la eliminación de hueso viejo. Cuando las tensiones cesan, también se interrumpe la formación de hueso. De esta manera, el hueso se va adaptando a las cargas que debe soportar. Este proceso de formación-destrucción se denomina remodelación ósea. Se ha sugerido que la reducción de los niveles de estrógenos asociada a la menopausia reduce la sensibilidad del hueso para detectar tensiones y por consiguiente para enviar las señales para formar hueso nuevo. El resultado final es una reducción de la masa ósea asociada a una fragilidad que conduce a un aumento de las fracturas.

FISIOLOGIA DE LA REMODELACIÓN ÓSEA

Cuando se exponen explantaciones de hueso cubital de la rata a fuerzas mecánicas, se observa un incremento de la formación de hueso (que se detecta mediante el aumento de la incorporación de ³H-timidina a la matriz ósea y de ³H-prolina a la matriz extracelular de colágeno). Cheng y cols (1997) demostraron que la adición al medio de b-estradiol o de testosterona aumentaba la formación de hueso. De igual forma, las prostaglandinas aumentaban la formación de hueso nuevo en preparaciones en reposo, aumento que es antagonizado por la indometacina. Sin embargo, la indometacina no inhibe la acción de los estrógenos, lo que indica que prostaglandinas y estrógenos actúan sobre mecanismos diferentes.

El mecanismo postulado para explicar la remodelación ósea inducida por el ejercicio y los estrógenos es el siguiente:

Los estrógenos atraviesan la membrana celular y el citoplasma de los osteoblastos fijándose a los receptores estrogénicos nucleares, de los cuales la isoforma más abundante es la ERb (*). La activación de estos receptores procova, a su vez la activación de los genes de una serie de factores de crecimiento implicados en la diferenciación y proliferación de los osteoblastos (proteínas osteomorfogénicas, factores de crecimiento, NO, etc) y de una serie de factores que inhiben la formación de osteoclastos (citokinas, osteoprogeterina, etc) y, por lo tanto, inhiben la resorción ósea. También ocurre que la unión de los estrógenos al ERb reduce la transcripción de factores producidos por los osteoblastos que, al ser liberados, incrementan la actividad osteoclástica. El resultado neto, es un balance positivo hacia la formación de hueso nuevo.

En el caso del ejercicio, las tensiones producidas por el ejercicio provocan un flujo pulsátil de los fluídos extracelulares que rodean al osteoblasto (*). Al actuar sobre el complejo citoesqueleto-integrina (la integrina es una proteína que conecta el osteoblasto con la matriz ósea extracelular) se liberan una serie de factores (prostaglandinas, factor análogo a la insulina, citokinas, etc.) que estimulan la formación de osteoblastos. Además, las fuerzas que se aplican sobre el complejo citoesqueleto-integrina provocan una deformación del citoesqueleto al que también están unidos canales de calcio de la membrana osteoblástica, abriéndose estos y permitiendo la entrada de calcio extracelular. De igual forma, la deformación del citoesqueleto afecta al retículo endoplásmico, con la correspondiente liberación de calcio intracelular. En cualquier caso, el aumento de calcio -ya sea extracelular, ya sea intracelular - estimula la producción y activación de las enzimas implicadas en la síntesis de la prostaglandinas, las cuales, a su vez estimulan la formación de osteoblastos y de nueva matriz osea.

Alternativamente, puede ocurrir que las tensiones producidas por el ejercicio provoquen perturbaciones de la membrana del osteoblasto afectando al citoesqueleto, lo que se traduce igualmente en un aumento del calcio intracelular, con el correspondiente aumento de la síntesis de las prostaglandinas.

Aunque estos dos mecanismos parecen ser independiente, en la realidad están interconectados ya que la formación de osteoblastos inducida por las fuerzas mecánicas es inhibida por los antagonistas selectivos de los receptores estrogénicos, lo que indica la participación de estos receptores en la remodelación ósea asociada al ejercicio.

El hecho de que unos niveles bajos de estrógenos aumente el umbral de sensibilidad de los osteoblastos a las fuerzas mecánicas, hace que en los animales castrados o en la mujeres menopáusicas, los efectos osteoinductores del ejercicio sean pequeños. Numerosos estudios clínicos han puesto de manifiesto que los mejores efectos se consiguen cuando, adicionalmente al ejercicio, se administran estrógenos o se procede a una terapia hormonal de sustitución.

Los resultados del estudio Women's Health Initiative (WHI) han demostrado un aumento del riesgo, aunque pequeño, del cáncer de mama, endometrio y enfermedades cardiovasculares en las mujeres post-mepaúsicas bajo terapia hormonal de sustitución y han desviado la atención de los investigadores hacia alternativas estrógenicas menos drásticas que los estrógenos naturales (i.e. estrógenos equinos conjugados) o síntéticos. Los fitoestrógenos, en particular las isoflavonas contenidas en los productos derivados de la soja están siendo en la actualidad objeto de numerosos estudios como alternativa en las complicaciones asociadas a la menopausia, incluyendo la osteoporosis.

Numerosos estudios realizados con suplementos alimenticios a base de soja, extractos de soja o los componentes más abundandes de esta fabácea (daidzeína y genisteína) en animales de laboratorio ovariotectomizados han demostrado que la combinación de ejercicio + fitoestrógenos aumenta la densidad mineral ósea de forma significativa en comparación con los controles.

Los estudios clínicos realizados hasta la fecha, aunque pocos, también parecen indicar un efecto beneficioso de los fitoestrógenos sobre el metabolismo óseo post-menopáusico. Así por ejemplo, el llamado estudio SHE (Soy Health Effects - Efectos de la soja sobre la Salud) (Krizt-Silverstein y col, 2002) realizado en condiciones de doble ciego, controlado por placebo en 210 mujeres post-menopáusicas ha mostrado una menor resorción ósea en las mujeres que consumieron soja. En resumen, estas mujeres consumieron durante dos años una dieta normal incorporando una serie de platos preparados con soja o derivados, determinándose al final del estudio la densidad mineral ósea en diferentes áreas del cuerpo, la razón diámetro de la muñeca/diámetro de la cadera y varios marcadores de la remodelación ósea (marcadores de la formación de hueso: fosfatasa alcalina ósea en suero, colágeno urinario de tipo I entrecruzado con N-telopéptido; marcador de resorción ósea: piridinio urinario de entrecruzamientos de colágeno). Los platos añadidos de soja fueron diseñados de tal modo que las pacientes pudieran dividirse en dos grupos: uno con baja ingesta de soja (contenido en isoflavonas: entre 0.083 y 0.999 mg/día) y otro con alta ingesta de soja (contenido en isoflavonas > 1 mg/dia)

Este estudio demostró que el consumo habitual de derivados de la soja (expresado en equivalentes de genisteína + daidzeína) en dosis altas (4.4 mg/día de genisteína + 1.4 mg/dia de daidzeina) estuvo asociado a una reducción significativa de los marcadores de la resorción ósea y a un pequeño aumento de la densidad ósea espinal. Es importante destacar que las dosis de isoflavonas consumidas en este estudio (aproxidamente unos 5 mg/día) siguen siendo modestas en comparación con las usuales en las mujeres asiáticas (40-45 mg/día), por lo cual los efectos sobre la remodelación ósea no fueron excesivamente grandes.

Otros estudios clinicos realizados en mujeres menopaúsicas y post-menopaúsicas han mostrado resultados contradictorios: en la mayor parte de los casos, se observa un efecto beneficioso de la soja o de sus derivados en la osteoporosis, en otros casos, no se observan diferencias significativas en comparación con los controles.

Hay que destacar que muchos de los escépticos a los efectos de las isoflavonas en la osteoporosis argumentan que tanto la daidzeina como la genisteína son estrógenos muy débiles en comparación con los estrógenos naturales. Sin embargo, varios hechos pueden desmontar esta argumentación:

• A diferencia de los estrógenos naturales, los fitoestrogenos son ligandos con mayor afinidad hacia el receptor estrogénico b. También es posible que existan otros receptores estrogénicos o que los simulen que todavía no son conocidos (téngase en cuenta que los 3 receptores estrogénicos conocidos fueron descubiertos en 1990, 1996 y 2000, respectivamente) en los que los fitoestrógenos puedan actuar como ligandos.
• Los fitoestrogénicos pueden ser metabolizados en el hígado o en otros lugares para dar lugar a compuestos que son más activos que los productos de partida. De hecho, ya se conocen y han sido sintetizados metabolitos entre 6 y 10 veces más potentes que la misma genisteína.
• Es posible que los fitoestrógenos actúen sobre mecanismos de la remodelación ósea que no sean estrogénicos. Así, la ipriflavona, un derivado sintético de las isoflavonas, se está utilizando en algunos países en el tratamiento de la osteoporosis, con resultados clínicos incuestionables, a pesar de que carece de actividad estrogénica.

La conclusión es que los fitoestrógenos contenidos en la soja y otros vegerales (por ejemplo del trébol de los prados) pueden ser una alternativa viable para el tratamiento de la osteoporosis menopáusica y post-menopáusica.

REFERENCIAS

• D Kritz-Silverstein y DL Goodman-Gruen: usual Dietary Isoflavone Intake, Bone Mineral Density, and Bone Metabolism in Postmenopausal Women.Journal of Women's Health & Gender-Based Medicine (2002) Vol.11 (1) 69-80
• Chilibeck, PD: Exercise and Estrogen or Estrogen Alternatives (Phytoestrogens, Biphosphonates) for Preservation of Bone Mineral in Postmenopausal Women. Canadian Journal of Applied Physiology, Feb2004, Vol. 29 (1):59-75
• MK Kim, BC Chung, VY Yu, JH Nam, HC. Lee, KB Huh y SK Lim: Relationships of urinary phyto-oestrogen to BMD in postmenopausal women. Clinical Endocrinology (2002): 56, 321–328