Las opciones terapeúticas para el síndrome de Sézary son similares a la del linfoma cutáneo de células T o a la micosis fungoides en su fase tumoral. Entre ellas, se incluyen el metotrexato, los corticoides, algunos retinoides, la radiación con haz de electrones, el interferon-a, la quimioterapia y la plasmaferesis después de la ingestión de metoxaleno.

La plasmaferesis extracorpórea se lleva a cabo en ciclos de 2 días una vez al mes durante 6 meses. Los mejores resultados de obtienen en los primeros estadios de la enfermedad.

Se ha establecido la terapia con haz de electrones como el tratamiento de elección. Sin embargo, dado que un 30% de los pacientes no responden a este tratamiento, esta terapia se puede combinar con otros tratamientos tópicos o sistémicos. Por otra parte suele haber una recaída a los 6-12 meses, pero en un estadio menos grave lo que permite un tratamiento menos agresivo.

Entre los nuevos tratamientos, el Bexaroteno parece ocasionar buenos resultados.

El alemtuzumab , un anticuerpo monoclonal, esta siendo utilizado con éxito en el tratamiento del síndrome de Sezary

La denileukina diftitox (una proteína de fusión en la que la tóxica diftérica está acoplada a la fracción de IL-12 que actúa como ligando para el receptor a IL-2) es eficaz en el tratamiento de los linfomas cutáneos de células T, pero sólo cuando el tumor esta formado por células que llevan receptores a IL-2 (aproximadamente el 60% de los casos) 

La romidepsina es un nuevo fármaco que pertenece a una nueva clase de antineoplácsicos conocidos como inhidores de la histona desacetilada, que actuan afectando la la función de genes y proteínas a través de una modulación epigenética-Tanto la romidepsina como el vorinostat se utilizan en tratamiento del linfoma cutaneo resistente a otros tratamientos