La pustulosis palmoplantar es dificil de tratar. Cuando el eritema y la hiperqueratosis son prevalentes, los corticosteroides potentes administrados bajo vendajes oclusivos pueden aliviar los síntomas. Sin embargo, al discontinuarse, puede darse el fenómeno de rebote.

Los tratamientos contra la psoriasis (ditranol, psoralenos y PUVA) son más eficaces. Sin embargo, el tratamiento de elección es el etretinato en dosis de 15 a 25 mg/semana. La acitretina es igualmente eficaz, administrada inicialmente en dosis de 1 mg/kg y día, reduciendola posteriormente a 0.5 mg/kg/día una vez conseguida una mejoría.

En los casos más graves, se han utilizado con éxito los inmunosupresores como la ciclosporina.

Algunos autores recomiendan tratamientos secuenciales o la utilización de combinaciones de fármacos. Así, por ejemplo se han utilizado el calcipotrieno o el tazaroteno para mantener y consolidar la mejoría obtenida con los corticoisteroides