Los cambios histológicos son similares en la lesión inicial y en el rash secundario. La capa de células granulares está reducida o puede incluso estar ausente. Puede ocurrir una ligera acantosis, espongiosis y, a veces, edema intracelular y paraqueratosis. En la zona intermedia, se acentúan estas alteraciones llegando a vesículas microscópicas con exocitosis linfocitaria. En la zona central disminuye el edema y los infiltrados y tiende a desaparecer la paraqueratosis

El diagnóstico de la pitiriasis rosada no suele plantear dificultades cuando se trata del cuadro completo. En el período inicial, la lesión inicial puede confundirse con las eczemátides figuradas. Cualquier condición que muestre una distribución en "árbol de Navidad" como el eritema discrómico persistente, liquen plano y pitiriasis liquenoide puede complicar el diagnóstico. Igualmente, el sarcoma de Kaposi en su forma agresiva muestra un patrón similar al de la pitiriasis rosada con manchas papulosas ovaladas y violáceas en los brazos, tronco y cuello. En estos casos, es necesaria una investigación histológica

El eritema anular y el eczema numular son similares al medallón inicial y pueden causar problemas diagnósticos. Igualmente, la dermatitis seborreica puede presentar lesiones anulares y, a veces, puede simular una pitiriasis rosada. Lo mismo ocurre con la tiña superficial aguda con múltiples lesiones, siendo necesario en este caso proceder a un análisis micológico.

Varios fármacos producen erupciones idénticas a la pitiriasis rosada y, en los niños puede ser muy difícil distinguir el síndrome de Gianotti-Crosti de una pitiriasis rosada papular. La psoriasis en gota, cuando presenta pocas lesiones, puede causar dificultades diagnósticas, con la dificultad añadida de que la histología puede no ayudar al diagnóstico diferencial.