El diagnóstico diferencial debe tener en cuenta el granuloma teleangiectásico, sobre todo en localizaciones anormales (nariz, labios, etc).

El cowpox verdadero (vacuna espontánea de los bóvidos) es muy poco frecuente y produce vesiculopústulas hemorrágicas y dolorosas. Otras enfermedades que pueden confundirse con los nódulos de los ordeñadores son la inflamación herpética del dedo, el chancro sifilítico, la esporotricosis y el granuloma piogénico

En todos estos casos, la histologia e historia clínica del paciente ayudan a establecer el diagóstico.

Dado que la enfermedad se autolimita, es asintomática y cura espontáneamente, en general, no requiere tratamiento. En el caso de enfermos inmunodeprimidoa en los que no se produce la curación espontánea, el cidofovir tópico es eficaz. También puede realizarse una excisión o electrodesecación