El diagnóstico diferencial debe tener el pénfigo vulgar en el que las ampollas aparecen sobre una piel normal y que da positivo el signo de Nickolsky y la sífilis. En este último caso, las ampollas se muestran en las palmas de la manos y la plantas de los pies, coincidiendo con otras manifestaciones sistémicas. La historia familar ayuda al diagnóstico diferencial así como las pruebas serológicas para la confirmación de la sífilis.

Cuando las lesiones son de tipo vesiculoso el diagnóstico diferencial se tendrá que realizar con el herpes simple. Sin embargo, en esta último la enfermedad suele ocurrir en brotes que se localizan en el mismo sitio y que van precedidos de prurito y escozor. El examen microscópico del exudado muestra células con efecto citopático en el caso del herpes y cocos agrupados en racimos o cadenas en el impétigo