Los frotis de la vesícula o parte blanca de la lesión revela la presencia de numerosos eosinófilos en la tinción de Wright, lo que sugiere una base alérgica y una reacción de hipersensibilidad a alguna sustancia pasada tranplacentalmente desde la madre. Sin embargo, no hay pruebas firmes que apoyen esta teoría.

Otros autores sugieren que la erupción se debería a un ajuste transitorio de la piel después de la estimulación térmica y mecánica experimentada durante el parto, o una reacción aguda injerto contra huesped inducida por la transferencia materno-fetal de linfocitos antes o durante el parto

El diagnóstico diferencial incluye infecciones bacterianas, foliculitis por Pityrosporum y candidiasis congénita. La melanosis pustular neonatal transitoria puede también confundirse con el eritema tóxico neonatal, si en este último caso se encuentran neutrófilos en lugar de esosinófilos en las lesiones