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DESCRIPCION
La ziprasidona
es un antipsicótico utilizado en el tratamiento de la esquizofrenia,
la manía bipolar y otras condiciones asociadas a los estados esquizofrénicos.
Mecanismo
de acción: La ziprasidona tiene alta afinidad para los receptores
de la dopamina tipo 2 (D2), para los receptores de la serotonina tipo
5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D, y para los receptores adrenérgicos
alfa-1, y una moderada afinidad hacia el receptor de histamina H1. La
ziprasidona es un antagonista para los receptores de la serotonina tipo
2A (5HT2A) y tipo 1D (5HTD1) y para los receptores de la dopamina tipo
2 (D2), mientras funciona cono agonista en el receptor 5HT1A. Además
inhibe la recaptación sináptica de la serotonina y de la
norepinefrina. No tiene actividad conocida frentre a otros tipos de receptores
incluyendo los receptores colinérgicos muscarínicos.
El mecanismo
de acción de la ziprasidona en la esquizofrenia no es conocido,
si bien se ha propuesto que se debería a la acción combinada
de un antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2 y seroninérgicos
5HT2. Igualmente, se desconoce el porqué de la eficacia de este
fármaco en los desórdenes bipolares. El antagonismo de los
receptores H1 podría explicar la somnolencia que la ziprasidona
induce como efecto secundario y el antagonismo de los receptores alfa
adrenérgicos podría explicar la hipotensión ortostática
observada en algunos pacientes.
Farmacocinética:
la ziprasidona se puede administrar por vía oral e intramuscular.
Después de una dosis oral, este fármaco se absorbe fácilmente
alcanzando los máximos niveles plasmáticos a las 6-8 horas.
La biodisponibilidad absoluta después de una dosis de 20 mg administrada
con las comidas es del 60%.
El volumen
aparente de distribución es de 1.5 L/kg. La ziprasidona se une
a las proteínas del plasma en un 99%, en particular a la albúmina
y a la glicoproteína ácida a1.
In vitro, la unión de la ziprasidona a las proteínas plasmáticas
no es afectada por la warfarina ni por el propranolol, ni tampoco la ziprasidona
afecta la unión de estos dos fármacos a las proteínas
del plasma. Por este motivo, se puede anticipar que las interacciones
de la ziprasidona con otros fármacos por causa de la unión
a las proteínas debe ser mínima.
La ziprasidona
se metaboliza extensamente después de la administración
oral con sólo una pequeña cantidad excretada en la orina
(<1%) o en las heces (<4%) como fármaco inalterado. La ziprasidona
se elimina principalmente a través de tres rutas metabólicas
para producir cuatro principales metabolitos circulantes, benzisotiazol
(BITP) sulfóxido, BITP-sulfona, ziprasidona sulfóxido y
S-metil-dihidro-ziprasidona.
Aproximadamente
el 20% de la dosis se excreta en la orina, y el 66% se elimina en las
heces. En el plasma, la ziprasidona sin cambios representa alrededor del
44% del material total.
Los estudios
in vitro utilizando fracciones subcelulares hepáticos humanos indican
que la S-metil-dihidro-ziprasidona se genera en dos etapas: la reacción
de reducción es mediada por la aldehído-oxidasa y la metilación
posterior está mediada por tiol-metiltransferasa. En los estudios
in vitro utilizando microsomas de hígado humano y enzimas recombinantes
se ha observado que la isoenzima CYP3A4 es la principal via del metabolismo
oxidativo de la ziprasidona. La CYP1A2 puede contribuir en un grado mucho
menor. Menos de un tercio del aclaramiento metabólico de ziprasidona
es mediado por el citocromo P450 mientras que la oxidación catalizada
por la
aldehído oxidasa es aproximadamente dos los dos tercios. No se
conocen inhibidores o inductores clínicamente relevantes de la
aldehído oxidasa.
Toxicidad:
la administración de ziprasidona con el alimento en dosis de 2,
6, o 12 mg/kg/día a ratas Long Evans y en dosis de 50, 100, o 200
mg/kg/día a ratones CD1 durante 24 meses no evidenció en
las ratas un aumento de la incidencia de tumores en comparación
con los controles. En los ratones machos, tampoco hubo un aumento en la
incidencia de tumores en relación con los controles. En los ratones
hembras, aumentó la incidencia de adenoma de hipófisis y
de carcinoma y adenocarcinoma de la glándula mamaria con todas
las dosis ensayadas (50 a 200 mg/kg/día). Se han observado cambios
proliferativos en las glándulas pituitaria y mamaria de los roedores
después de la administración crónica de otros agentes
antipsicóticos, cambios que parecen ser que mediados por la prolactina.
El aumento de prolactina en suero fue observado en un estudio de 1-mes
de duración en los ratones hembras, pero no en los machos. La ziprasidona
no tuvo ningún efecto sobre la prolactina en suero en ratas en
tratadas durante 5 semanas con las dosis que se utilizaron en el estudio
de carcinogénesis. La relevancia clínica de estos hallazgos
es desconocida.
La ziprasidona
muestra aumentar el tiempo para la copulación en ratas Sprague-Dawley
en dos estudios de fertilidad y de desarrollo embrionario temprano en
dosis de 10 a 160 mg/kg/día. La tasa de fecundidad se redujo con
la dosis de 160 mg/kg/ día, mientras que la dosis de 40 mg/kg/día,
no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad . El efecto sobre la
fertilidad se limita a las hembras, ya que la fertilidad de los machos
no fue afectada con la dosis de 160 mg/kg/día cuando estos se aparearon
con hembras no tratadas.
La ziprasidona
ha sido sometida a la batería estándar de tests de mutagénesis
(ensayo de mutación bacteriana de Ames, ensayo in vitro en linfomas
de ratón, ensayo de aberración cromosómica in vitro
en linfocitos humanos y ensayo de aberración cromosómica
in vivo en la médula ósea de ratón). Hubo una respuesta
mutagénica reproducible en el ensayo de Ames en una cepa de S.
typhimurium en ausencia de activación metabólica. Igualmente,
se obtuvieron resultados positivos tanto en el ensayo in vitro en células
de mamíferos como en el ensayo de aberración cromosómica
in vitro en linfocitos humanos.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
La ziprasidona
está contraindicada en individuos con hipersensibilidad conocida
al producto o al cualquiera de los componentes de su formulación.
Debido a
la prolongación del intervalo QT, dependiente de la dosis de ziprasidona,
y a la asociación conocida de arritmias fatales con la prolongación
del intervalo QT por algunos otros fármacos, la ziprasidona está
contraindicada:
- en pacientes
con un historial conocido de prolongación del intervalo QT (incluyendo
el síndrome de QT largo congénito)
- en pacientes
con infarto agudo de miocardio reciente.
- en pacientes
con insuficiencia cardíaca descompensada.
No se han
realizado estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos con
ziprasidona y otros fármacos que prolongan el intervalo QT, pero
no se puede excluir un efecto aditivo con otros fármacos que prolongan
el intervalo QTr. Por lo tanto, ziprasidona no se debe administrar con
dofetilida, sotalol, quinidina, antiarrítmicos clase Ia y III,
mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, sparfloxacina,
la gatifloxacina, moxifloxacina, halofantrina, mefloquina, pentamidina,
trióxido de arsénico, acetato de levometadilo, mesilato
de dolasetrón, probucol o tacrolimus.
Los pacientes
ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos
antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. En el transcurso
de un ensayo controlado de 10 semanas típica, la tasa de muerte
en los pacientes tratados con el ziprasidona fue de aproximadamente 4,5%,
en comparación con una tasa de alrededor de 2,6% en el grupo placebo.
Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las
muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo
cardíaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía)
en la naturaleza. Los estudios observacionales sugieren que, de forma
similar a los fármacos antipsicóticos atípicos, el
tratamiento con fármacos antipsicóticos convencionales puede
aumentar la mortalidad. La ziprasidona no está aprobada para el
tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.
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REACCIONES
ADVERSAS
Los ensayos
clínicos para la ziprasidona por vía oral incluyeron aproximadamente
5.700 pacientes y/o sujetos normales expuestos a una o más dosis
de ziprasidona. De estos 5700, más de 4.800 fueron pacientes que
participaron en los ensayos de eficacia de dosis múltiples
Los ensayos
clínicos para ziprasidona intramuscular incluyeron 570 pacientes
y/o sujetos normales que recibieron una o más inyecciones de la
ziprasidona. En total 325 de estos sujetos participaron en ensayos con
la administración intramuscular de dosis múltiples.
Aproximadamente
el 4.1% de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios a corto
plazo, controlados con placebo, interrumpieron el tratamiento debido a
una reacción adversa, en comparación con alrededor del 2,2%
en el grupo placebo. La reacción más común asociada
con el abandono fue el exantema, incluyendo 7 abandonos por rash en pacientes
con ziprasidona (1%) en comparación con los pacientes no tratados
con placebo.
Las siguientes
reacciones adversas fueron las reacciones más comúnmente
observadas con el uso de ziprasidona (incidencia de 5% o mas y al menos
el doble que para el placebo): Somnolencia, Infección del tracto
respiratorio, síntomas extrapiramidales ( incluyendo síndrome
extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia,
temblor, parálisis y temblores), mareos , aturdimiento, vision
anormal, acatisia, astenia, vómitos
Los síntomas
de la distonía, (contracciones prolongadas anormales de grupos
de músculos), pueden ocurrir en individuos susceptibles durante
los primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía
incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando
a rigidez en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar
y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden
ocurrir a dosis bajas,vse producen con más frecuencia y con mayor
gravedad con las dosis más altas. Se observa un elevado riesgo
de distonía aguda en los hombres y los grupos de más edad.
Otras reacciones
adversas clasificadas por sistemas corporales y por orden decreciente
de frecuencia de acuerdo con las siguientes definiciones:
Reacciones adversa frecuentes en al menos
1/100 pacientes (= 1,0% de los pacientes); reacciones adversas poco
frecuentes, que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes (de 0,1 a 1,0%
de los pacientes); raras: reacciones adversas
que ocurren en menos de 1/1000 pacientes (< 0,1% de los pacientes).
- Cuerpo
en general: frecuentes: dolor abdominal,
síndrome gripal, fiebre, caída accidental, edema facial,
escalofríos, reacción de fotosensibilidad, dolor en el
costado, hipotermia, accidentes de tráfico.
- Sistema
Cardiovascular: frecuentes: taquicardia,
hipertensión, hipotensión postural;
poco frecuentes: bradicardia, angina de pecho, fibrilación
auricular; raras: bloqueo AV de primer
grado, bloqueo de rama, flebitis, embolia pulmonar, cardiomegalia, infarto
cerebral, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda, miocarditis,
tromboflebitis.
- Sistema
Digestivo: frecuentes: anorexia, vómitos;
poco frecuentes: hemorragia recta, disfagia, edema de la lengua;
raras: ictericia,
impactación fecal, aumento de la gamma glutamil transpeptidasa,
ictericia colestática, hepatitis, hepatomegalia, leucoplasia
en la boca, hígado graso, melena
- Sistema
endocrino: raras: hipotiroidismo, hipertiroidismo,
tiroiditis
- Sistemas
hematológico y linfático: poco frecuentes:
anemia, equimosis, leucocitosis, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatía;
raras: trombocitopenia, anemia hipocrómica, linfocitosis,
monocitosis, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitopenia
- Trastornos
metabólicos y nutricionales: poco frecuentes:
sed, aumento de las transaminasas, edema periférico, hiperglucemia,
aumento de la creatina fosfoquinasa, aumento de fosfatasa alcalina,
hipercolesterolemia, deshidratación, aumento de la deshidrogenasa
láctica, albuminuria, hipopotasemia; raras:
aumento del BUN, aumento de la creatinina, hiperlipemia, hipocolesteremia,
hiperpotasemia, hipocloremia, hipoglucemia, hiponatremia, hipoproteinemia,
disminución de la tolerancia a la glucosa, la gota, hipercloremia,
hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, cetosis, alcalosis respiratoria.
- Sistema
musculoesquelético: frecuentes:
mialgia; poco frecuentes: tenosinovitis;
raras: miopatía
- Sistema
nervioso: frecuentes: agitación,
síndrome extrapiramidal, temblor, distonía, hipertonía,
discinesia, hostilidad, espasmos musculares, parestesias, confusión,
vértigo, hipocinesia, hiperquinesia, trastornos de la marcha,
crisis oculógira, hipoestesia, ataxia, amnesia, rigidez en rueda
dentada, delirio, hipotonía, acinesia, disartria , síndrome
de abstinencia, síndrome buccoglossal, coreoatetosis, diplopia,
falta de coordinación, la neuropatía;
poco frecuentes: parálisis; raras:
mioclonías, nistagmo, tortícolis, opistótonos,
parestesia peribucal, reflejos aumentados, trismo.
- Sistema
respiratorio: frecuentes:
neumonía; poco frecuentes: disnea,
epistaxis; raras:
hemoptisis, laringismo
- Piel
y anexos: frecuentes:
dermatitis por hongos; poco
frecuentes: rash maculopapular, urticaria, alopecia, eczema,
dermatitis exfoliativa, dermatitis de contacto, rash vesícular,
conjuntivitis, ojos secos, tinnitus, blefaritis, cataratas, fotofobia;
raras: hemorragia ocular, defectos
del campo visual, queratitis, queratoconjuntivitis.
Sistema Urogenital: poco frecuentes: impotencia,
eyaculación anormal, amenorrea, hematuria, menorragia, lactancia
femenina, poliuria, metrorragia retención urinaria, disfunción
sexual masculina, anorgasmia, glucosuria; raras:
ginecomastia, hemorragia vaginal, nicturia, oliguria, disfunción
sexual femenina, hemorragia uterina.
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Tratamiento
de la esquizofrenia:
