La ziconotida (en forma es un análogo sintético de un w-conopéptido encontrado en el veneno de la serpiente marina Conus magus. Posee dos ventajas importantes: su poder adictivo se considera bajo o nulo (comparado con otros fármacos) y posee un potencial analgésico 1000 veces superior a la morfina. Sin embargo, solo se puede administrar por vía intratecal.

Mecanismo de acción: la ziconotida se fija a los canales de calcio tipo N QUE regulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables del procesamiento medular del dolor Estas se encuentran en los nervios nociceptivos aferentes (A-d y C) de las capas superficiales del asta dorsal de la médula espinal (Rexed laminae I and II). Al unirse a estos canales e calcio neuronales, la ziconotida inhibe la corriente de calcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales, lo que inhibe la liberación deneurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.

Farmacocinética: se ha estudiado la farmacocinética de la ziconotida en el líquido cefalorraquídeo después de las infusiones intratecales de una hora de 1 a 10 mg del fármaco en los pacientes con dolor crónico. Tambien se ha estudiado la farmacocinética después de la infusión intravenosa (0,3 a 10 mg/kg/día) .Tanto los datos intratecal e intravenosa se muestran a continuación:

Parámetros farmacocinéticos (media ± DE)

Después de la administración intratecal de una hora de 1 a 10 mg de ziconotida la exposición total (AUC) como las concentracion máxima (Cmax 16,4 a 132 ng/mL) fueron eran variables y dependiente de la dosis.

Durante 5 o 6 días de infusiones intratecales continuas con tasas de infusión que van desde 0,1 hasta 7,0 mg/ h en pacientes con dolor crónico, los niveles plasmáticos de ziconotida estuvieron en todo momento por debajo del límite inferior de detección (0,04 ng/ml.). No se ha observado acumulación de ziconotida en el plasma después de la administración intratecal a a largo plazo (hasta 9 meses).

La ziconotida se fija aproximadamente en 50% a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen medio de distribución en el LCR(Vd) de ziconotida después de la administración intratecal se aproxima al volumen de LCR total estimado (140 ml).

La ziconotida se escinde por endopeptidasas y exopeptidasas en múltiples sitios del péptido. Después del paso desde el LCR a la circulación sistémica durante la administración intratecal continua, se supone que la ziconotida debe ser susceptible a la escisión proteolítica por varias peptidasas/proteasas presentes en la mayoría de los órganos (por ejemplo, riñón, hígado, pulmón, músculo, etc), y por lo tanto se debe degradar fácilmente a fragmentos de péptidos y aminoácidos libres sus constituyentes individuales. La actividad biológica de los diversos productos de degradación proteolítica esperados de ziconotida no se ha evaluado.

La semi-vida terminal de ziconotida en LCR después de una administración por vía intratecal es de alrededor de 4,6 horas (rango de 2.9 a 6.5 horas) y se aproxima a la velocidad de recambio en LCR humano adulto (0,3 – 0,4 ml/min). Por ello, parece que ziconotida se elimina principalmente del LCR (t½ = 4,6 h) por flujo masivo de LCR hacia fuera del SNC a través de las vellosidades aracnoideas, con paso posterior a la circulación general.

Después de la perfusión intravenosa sólo se recuperan en la orina humana cantidades mínimas de ziconotida (< 1%) debido a que la ziconotida es un péptido de peso molecular relativamente pequeño (PM = 2.639) que es filtrado por los glomérulos renales.

Toxicidad: la perfusion intratecal continua subcrónica en ratas y perros, ocasionó efectos sobre el comportamiento de los animales con dosis 8 veces la dosis máxima de perfusión intratecal clinica recomendada. Estos efectos se deben a una acción farmacológica exagerada de la ziconotida y no a lesiones neurotóxicas ni por toxicidad en los organos efectores. Estos efectos neurológicos pasajeros y reversibles, fueron temblores, movimientos descoordinados e hiper- e hipoactividad.

La ziconotida no indujo mutacion de genes bacterianos y no fue genotóxica.

No se han realizado estudios para valorar la posible carcinogénesis de la ziconotida. Sin embargo, ziconotida no indujo transformación celular en el embrión de hamster sirio in vitro (EHS), no aumentó la proliferacion celular (formación de lesiones preneoplasicas) ni apoptosis después de exposiciones intratecales subcrónicas en perros.

En los estudios de fecundidad en ratas, no se observaron efectos en los machos, pero si reducciones de los cuerpos lúteos, los lugares de implantación y el número de embriones vivos en las hembras. Con exposiciones intravenosas de hasta 2.300 veces la exposición humana con la máxima dosis intratecal recomendada, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción de las hembras ni sobre el desarrollo posnatal en ratas.

Con exposiciones < 100 veces los valores en plasma humano, ziconotida no fue teratógena ni en ratas ni en conejos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del dolor grave crónico en adultos que necesitan analgesia intratecal

Administración intratecal

• Adultos: se recomienda comenzar con 2,4 mg/dia (0.1 mg/hora), ajustando despues la dosis de forma individual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosis se deben realizar en incrementos de 2,4 mg/dia, hasta una dosis maxima de 19,2 mg/dia. El intervalo minimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, pero es preferible aumentar las dosis 2 o 3 veces por semana. Si se producen reacciones adversas, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad. Aproximadamente el 75% de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis 9,6 mg/dia. La ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bomba de perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dado que el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizando un sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados se recomiendan sistemas internos.
• Ancianos > 65 años: se utilizan las mismas dosis que los adultos más jóvenes
• Niños: la eficacia y seguridad de la ziconatida no han sido evaluadas en pediatria

El tratamiento con ziconotida sólo debe ser practicado por médicos experimentados en la administración
de medicamentos por vía intratecal. La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación más inferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reacciones adversas neurológicas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La ziconotida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. La ziconotida está contraindicada en pacientes en los que cualquier otro tratamiento concomitante o condición médica haga peligrosa la administración intratecal (infección, diátesis, osbtrucción del canal espinal.

La ziconotida está contraindicada en pacientes con historia prexistente de psicosis. Pueden presentarse graves alteraciones psiquiátricas y síntomas neurológicos durante el tratamiento en estos pacientes, caracterizados por alucinaciones, cambios en el comportamiento y alteraciones cognitivas. El tratamiento con ziconotida debe suspenderse si aparecen signos y síntomas neurológicos.

Algunos pacientes pueden experimentar una disminución de los niveles de consciencia durante la
administración de ziconotida, si bien se mantienen conscientes y sin depresión respiratoria. El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que se resuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida.

La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar infecciones graves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales.

La ziconotida se clasifica dentro de la categoria C de riesgo en el embarazo. No hay datos relativos al uso de ziconotida en mujeres embarazadas y los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar ziconotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Se desconoce si la ziconotida/metabolitos se excreta(n) en la leche materna. Como no se puede excluir el riesgo en los lactantes se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento de ziconotida

En los pacientes tratados con ziconotida, son frecuentes las elevaciones de la creatina kinasa, que suelen ser asintomáticas. Se recomienda controlar los valores de creatina cinasa y en caso de un aumento progresivo, o de elevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, se
debe considerar la interrupción de la administración del fármaco.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos acerca de interacciones farmacológicas con la ziconotida. Las bajas concentraciones plasmáticas del fármaco, sul metabolismo por peptidasas presentes en todas partes y su unión a proteínas plasmáticas relativamente baja hacen poco probables las interacciones metabólicas o de desplazamiento de las proteínas plasmáticas entre la ziconotida y otros medicamentos.

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida. Se recomienda actuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general.

La ziconotida no interacciona con los receptores de los opiáceos. Si al comenzar el tratamiento con la
ziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de éstos debe ser progresiva. En
pacientes a los que se estén retirando los opiáceos intratecales, la perfusión de éstos se debe disminuir
progresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por dosis farmacológicamente equivalentes de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT pero exige una atención especial, puesto que la adiministración concomitante de estos dos analgésicos induce una tasa
elevada de reacciones adversas neuropsiquiátricas (confusión y procesos de pensamiento anómalos,
reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunas de ellas graves, a pesar de la
baja dosis de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y anorexia y
edema periférico al añadir ziconotida IT a morfina IT.

Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitantemente
con baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos, por lo tanto,no se recomienda el uso simultáneo de estos fármacos. No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej., buprenorfina) con ziconotida.

Casi todos los pacientes estudiados recibieron concomitantemente medicación no intratecal : antidepresivoss (66%), anxioliticos (52%), antiepilépticos (47%), neurolépticos (46%), y sedantes (34%). Estos fármacos con actividad depresora sobre el sistema nervioso central pueden aumentar la incidencia de reacciones adversas tales como mareos y confusión.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad de la ziconotida administrada en perfusión intratecal continua ha sido evaluada en más de
1.400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico. La duración del tratamiento ha variado entre infusiones esporádicas de emboladas durante una hora y el uso continuo durante más
de 6 años.

En estos ensayos clínicos, el 88% de los pacientes experimentó reacciones adversas, siendo las más frecuentes mareos (42%), náuseas (30%), nistagmo (23%), estado confusional (25%), anomalías de la marcha (16%), trastornos de la memoria (13%), visión borrosa (14%), cefalea (12%), astenia (13%), vómitos (11%) y somnolencia (10%). La mayoría fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el paso
del tiempo.

Según su frecuencia y ubicación, las reacciones secundarias incluyen:

• Infecciones e infestaciones: poco frecuentes: sepsis, meningitis
• Trastornos del metabolismo y de la nutricion: frecuentes: disminucion del apetito, anorexia
• Trastornos psiquiatricos: muy frecuentes: estado confusional; frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitacion, desorientacion, alucinaciones,alucinaciones visuales, depresion, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresion, nerviosismo, inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de la confusion; poco frecuentes: delirio, trastornos psicoticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo del pensamiento, suenos anormales, agresividad
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: mareos, nistagmo, perdida de memoria, cefalea, somnolencia; frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensacion de ardor, sedacion, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atencion, trastornos del lenguaje, arreflexia, anomalias de la coordinacion, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia, hiporreflexia, ageusia, disminucion del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental; poco frecuentes: incoherencia, perdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidente cerebrovascular, encefalopatia.
• Trastornos oculares: muy frecuentes: visión borrosa; frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia.
• Trastornos del oido y del laberinto: frecuentes: vértigo, acufenos
• Trastornos cardiovasculares: frecuentes: hipotensión ortostatica, hipotensión; poco frecuentes: fibrilacion auricular.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: disnea; poco frecuentes: insuficiencia respiratoria.
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: nauseas, vómitos; frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estrenimiento, agravamiento de las nauseas, dolor abdominal superior; poco frecuentes: dispepsia.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutaneo: frecuentes: prurito, sudacion intensa; poco frecuentes: erupción.
• Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares, debilidad muscular, artralgia, hinchazon periferica; poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia.
• Trastornos renales y urinarios: frecuentes: retención urinaria, miccion vacilante, disuria, incontinencia urinaria; poco frecuentes: insuficiencia renal aguda.
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracion: muy frecuentes: anomalias de la marcha, astenia; frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periferico, temblores, caidas, dolor toracico, sensacion de frio, dolor, sensacion de nerviosismo, exacerbacion del dolor; poco frecuentes: dificultad para andar.
• Exploraciones complementarias; frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, pérdida de peso. Poco frecuentes: anomalias electrocardiograficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal

PRESENTACION

PRIALT, vial de o 5 mL vial conteniendo 100 o 500 mg of de ziconotida acetato

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