ZILEUTON

DESCRIPCION

El zileutón es un agente antiinflamatorio activo por vía oral. El zileutón inhibe la 5-lipoxigenasa, primera enzima en la ruta de la lipoxigenasa, y por lo tanto, previene la formación de leucotrienos potentes que están implicados en la respuesta inflamatoria que se produce en ciertas enfermedades. El asma, la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa parecen beneficiarse de la inhibición de la 5-lipoxigenasa.

Mecanismo de acción: el zileuton es un inhibidor selectivo de la 5-lipoxigenasa, mientras que la ciclooxigenasa no se ve afectada. La inhibición de la 5-lipoxigenasa interfiere con la formación de leucotrienos. El zafirlukast también interfiere con los leucotrienos, pero lo hace al antagonizar los receptores de los leucotrienosr. Los leucotrienos son mediadores inflamatorios que se encuentran en las fracciones solubles de los cultivos de leucocitos. La estimulación celular promueve la síntesis de los leucotrienos a partir de ácidos grasos precursores. A diferencia de la ciclooxigenasa, 5-lipoxigenasa no se almacena en los tejidos ni se distribuye extensamente sino, que se encuentra principalmente en los neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, y células cebadas. Los leucotrienos aumentan la permeabilidad del vaso sanguíneo, permitiendo que el fluido pase del plasma al espacio extravascular, provocando la hinchazón del tejido inflamado. Como respuesta a la inflamación, los leucocitos migran a la zona dañada. También parece ser que se produce sinergismo entre los leucotrienos y las prostaglandinas. El efecto de zileutón en la reducción de los niveles plasmáticos de los leucotrienos ha sido demostrada en pacientes asmáticos. Durante un ataque de asma inducida, las células que contienen cantidades sustanciales de 5-lipoxigenasa puede ser activada para liberar los leucotrienos. Los leucotrienos han demostrado ser broncoconstrictores potentes y pueden ser recuperados a partir de fluidos corporales durante los ataques asmáticos. La inhalación de leucotrieno D4 disminuye progresivamente el flujo de aire. El zileuton inhibe significativamente la síntesis de leucotrienos, reduce la congestión nasal en la rinitis alérgica y produce una mejora significativa en los pacientes asmáticos expuestos al aire frío y seco. El mecanismo de la acción broncodilatadora de zileutón difierer de la de los beta-agonistas. La mejoría a largo plazo en la obstrucción del flujo de aire después del tratamiento con zileuton no afecta a la respuesta a los beta-agonistas.

Farmacocinética: el zileutón se administra por vía oral. La absorción es rápida, aumentando por una dieta alta en grasa. En voluntarios sanos tratados con varios regímenes de dosificación, las concentraciones plasmáticas máxima Cmax variaron desde 0,9 hasta 3,42 mg/L en un tiempo que osciló entre 1,8 y 2,5 horas después de la dosis. La farmacocinética del zileuton es lineal dentro de rango de dosis estudiadas.

La administración de dosis múltiples no altera las constantes farmacocinéticas significativamente. El zileutón se une extensamente a las proteínas plasmáticas (93%). y no se desplaza fácilmente por otros fármacos.

El zileutón experimenta un metabolismo de primer paso en el hígado, principalmente por glucuronidación. Parte de la deshidroxilación se produce en el intestino. La excreción es fundamentalmente renal (87-95%) en forma de glucurónido, mientras que cerca de 2% aparece en las heces. No se ha detectado en la orina fármaco inalterado. La semi-vida de eliminación después de múltiples dosis orales de 600 mg qid oscila entre 1-2,3 horas.

Toxicidad: las dosis letales mínimas por vía oral en ratones y ratas son n 500-4000 y 300-1000 mg/kg, respectivamente En los perros, una dosis oral de 1000 mg/kg (por encima de 12 veces la exposición sistémica producida por la dosis máxima recomendada diaria oral humana) no provocó ninguna muerte, pero algunos perros desarrollaron nefritis.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Profilaxis y tratamiento crónico de los pacientes con asma:

Administración oral (comprimidos de liberación regular):

• Adultos y niños > 12 años: la dosis recomendada es de 600 mg por vía oral cuatro veces al día con las comidas y antes de acostarse. En un estudio clínico, 139 pacientes asmáticos previamente tratados con corticoides orales o inhalados fueron aleatorizados para recibir zileuton a una dosis de 600 mg por vía oral cuatro veces al día o placebo durante 4 semanas. El zileuton produjo un aumento significativo en el FEV1 en una hora después de la dosis en comparación con el placebo. Los síntomas clínicos y el uso de beta-agonistas disminuyeron en el grupo zileuton. Estas dosis se pueden reducir en función de la respuesta clínica a dos o tres dosis de 600 mg

Las dosis con los comprimidos de liberación sostenida son de 2 comprimidos/día.

Tratamiento de la colitis ulcerosa:

Administración oral:

• Adultos: Los datos clínicos limitados han sugerido dosis de 400-800 mg por vía oral dos veces al día. En un estudio clínico de 11 pacientes con enfermedad de leve a moderada, una dosis de 800 mg/día durante 28 días produjo una mejoría clínica y sigmoidoscópica pero la mejoría no histológico. [En otro estudio, 800 mg por vía oral dos veces al día ocasionó una mejoría clínica e histológica, pero las puntuaciones sigmoidoscopia no mejoraron

Pacientes con insuficiencia hepática: el zileutón está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa. Si se desarrollan signos o síntomas clínicos de disfunción hepática o se produce elevaciones de las transaminasas > 3 a 5 veces el límite superior de lo normal, el medicamento debe interrumpirse.

Pacientes con insuficiencia renal: no se han establecido directrices específicas para ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, pero parece que es necesario realizar ajustes de dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El zileutón esta contraindicado en pacientes con un historial de reacción alérgica a zileutón o cualquiera de los componentes de la formulación.

El zileutón experimenta un metabolismo hepático, por lo que los pacientes con enfermedad hepática no pueden metabolizarlo en la misma medida que aquellos con una función hepática normal. El zileutón está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones de transaminasas > 3 veces el límite superior de la normalidad.

El zileutón también se debe utilizar con precaución en pacientes que consumen cantidades considerables de alcohol o que tienen un historial de alcoholismo.

Debido a que no tiene un inicio de acción inmediato, el zileutón es la terapia apropiada para el tratamiento del estado asmático. Sin embargo, no tiene que ser interrumpido durante una exacerbación aguda.

El zileutón debe utilizarse con precaución en pacientes con fiebre o infección, ya que se ha asociado con la producción de un "síndrome gripal" (por ejemplo, escalofríos, fiebre, fatiga, mialgia).

El zileuton se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo y debe utilizarse en el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto. El zileutón produce efectos adversos sobre el desarrollo de las ratas cuando se administra en dosis 18 veces mas altas que las equivalentes. El zileutón y/o sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria de las ratas. En conejos, dosis equivalentes a la dosis en humanos produjeron paladar hendido en 3 de 118 fetos de conejo. No hay estudios bien controlados de zileuton en mujeres embarazadas. El zileuton y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas.

Se desconoce si zileuton se excreta en la leche humana. Debido a la tumorigenicidad potencial de zileuton en estudios con animales, el amamantamiento debe ser evitado por las mujeres que requieren este medicamento.

No se ha determinado la seguridad y eficacia de zileutón en niños < 12 años de edad.

INTERACCIONES

La administración concomitante de zileutón y propranolol ocasiona un aumento en las concentraciones séricas del propranolol, su AUC, y su semi-vida de eliminación, con un aumento significativo de la bradicardia. No hay datos disponibles sobre las interacciones entre zileuton y otros beta-bloqueantes. Los médicos deben vigilar los signos vitales con cuidado si zileuton se añade a un régimen con propranolol.

La administración concomitante de terfenadina y zileutón en sujetos sanos da lugar a una disminución del 22% en el aclaramiento de la terfenadina, sin que se asocie con una prolongación significativa del intervalo QT . Sin embargo, teniendo en cuenta la gravedad potencial de los intervalos QT prolongados, esta combinación de fármacos se debe utilizar con precaución.

No hay estudios de interacción se han realizado entre zileutón y astemizol, otro H1-bloqueador que se ha asociado con la prolongación del intervalo QT.

La administración concomitante de teofilina y zileutón en voluntarios normales resultó en un aumento significativo en las concentraciones máximas y mínimas de la teofilina, debido a una disminución significativa en el aclaramiento de teofilina. Para evitar la toxicidad de la teofilina es necesaria una reducción de la dosis (aproximadamente 50%) cuando se administra con zileutón. El zileuton ligado a las proteínas no es desplazado por la teofilina.

La administración concomitante de warfarina y zileutón y dio lugar a una disminución del 15% en el aclaramiento de la R-warfarina, pero ningún cambio en el aclaramiento del S-isómero. Estos cambios farmacocinéticos fueron acompañados por una prolongación significativa del tiempo de protrombina. Se debe vigilar con mucho cuidado el tiempo de protrombina si el zileuton se añade o se interrumpe durante la terapia con warfarina.

El zileutón unido a las proteínas no es desplazado por el ibuprofeno, salbutamol, o salicilatos.

Se ha investigado la administración concomitante de zileuton y naproxeno en voluntarios sanos. El naproxeno no cambió la farmacocinética de zileutón, pero en cambio, hubo un ligero aumento en la concentración plasmática del naproxeno en estado estacionario aunque no se consideró clínicamente significativo.

La administración concomitante de zileuton y sulfasalazina en voluntarios sanos no produjo ningún cambio en la cinética del zileuton.

El zileutón no afecta la farmacocinética de etinil estradiol o la prednisona, dos medicamentos que se sabe que son metabolizados por la isoenzima CYP3A4. El zileutón es metabolizado por la isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) in vitro, pero no hay evidencia de que inhiba esta enzima. Otros fármacos que se metabolizan por el CYP3A4 incluyen, bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, felodipino, nicardipina, nifedipina, nimodipina, verapamil), el alprazolam, el astemizol, la carbamazepina, la cisaprida, algunos corticoides, la ciclosporina, el diazepam, el donepezil, la eritromicina, el indinavir, la lidocaína, la lovastatina, el midazolam, la lpimozida, la quinidina, el saquinavir, la simvastatina, el sirolimus, el tacrolimus, el triazolam, y la zonisamida.

El zileuton podría competir con otros sustratos de la vía de CYP3A4. Se recomienda el seguimiento clínico apropiado si estos fármacos se usan de forma concomitante con zileutón debido a la falta de datos. Los fármacos que podrían resultar en la prolongación del QT y que deben competir con el zileutón por la misma vía metabólica, como cisaprida y pimozida, debe ser co-administrados con cautela.

El alosetron es metabolizado por CYP1A2 y CYP3A4. El zileuton podría disminuir el metabolismo del alosetrón lo que resultaría en aumento de sus concentraciones plasmáticas. La coadministración de alosetrón con zileutón no se ha estudiado.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones más adversas atribuidas a la administración zileuton son leves y autolimitados. Un síndrome similar a la gripe (por ejemplo, escalofríos, fiebre, fatiga, mialgia) ha sido reportado en 3.9% de los voluntarios sanos tratados con zileuton comparación con el 1,9% de los tratados con placebo.

Otras reacciones adversas ocasionadas por el zileuton observadas (frente al placebo) en estudios involucrando 754 pacientes incluyen: dolor de cabeza (25,4% vs 21,7%), astenia (11,1% vs 8,4%), mareos (5,9% vs 4,3%) , dispepsia (5,2% frente a 3,7%), somnolencia (4,5% frente a 3,4%), dolor abdominal (4,1% frente a 1,9%), insomnio (2,3% frente a 0,9%), dolor (2,0% frente a 0,6% ) y dolor de espalda (2,0% vs 0,9%).

También se ha reportado con zileuton exantemas y urticaria. No se han notificado reacciones adversas con el zileuton que afecten la función cardiovascular o pulmonar, los trazados del ECG, la función renal, el examen neurológico, EEG, o examen oftalmológico. Se han reportado casos leves y reversibles de elevación de las enzimas hepáticas.

La experiencia humana de una sobredosis aguda con zileuton es limitada. Un paciente en un estudio clínico ingirió entre 6,6 y 9,0 gramos de zileuton en comprimidos de liberación inmediata en una sola dosis. El vómito fue inducido y el paciente se recuperó sin secuelas.

Zileutón no se elimina por diálisis. Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y con las medidas de apoyo que sean necesarias. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe realizarse mediante emesis o lavado gástrico. Se deben observar las precauciones habituales se para mantener despejadas las vías respiratorias.

PRESENTACIONES

Zileuton, comprimidos de 600 mg. Zyflo™

REFERENCIAS

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