ZONISAMIDA EN VADEMECUM IQB

	ZONISAMIDA

	DESCRIPCION La zonisamida es un nuevo antiepiléptico con estructura de sulfonamida, activo por vía oral. Es un derivado de una serie de compuestos conocidos como benzoisoxazoles. El perfil farmacológico es similar a los de la carbamazepina y la fenitoína. La zonisamida está aprobada para el tratamiento adyuvante de las crisis parciales en adultos mayores de 16 años con epilepsia. Mecanismo de acción: El mecanismo exacto por el cual la zonisamida ejerce su efecto anticonvulsivante es desconocido. Parece que la zonisamida presenta un doble mecanismo de acción anticonvulsivante. La zonisamida a) detiene la propagación de las crisis y b) suprime su enfoque. El fármaco puede producir estos efectos al actuar sobre los canales de sodio y de calcio. Los estudios farmacológicos "in vitro" sugieren que bloquea los canales de sodio y que reduce la entrada de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje (corrientes de calcio tipo T), estabilizando así las membranas neuronales y suprimiendo la hipersincronización neuronal. La zonisamida no afecta a las vías del GABA y tiene una débil actividad inhibidora de la anhidrasa carbónica. En los modelos animales, la zonisamida tiene un perfil de actividad similar a la carbamazepina y la fenitoína y es más activa frente a la fase tónica de la fase clónica. Farmacocinética: la zonisamida se administra por vía oral. Tras la administración de una dosis oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2-6 horas. Los alimentos retrasan el tiempo hasta la concentración máxima, pero no tienen efecto sobre la biodisponibilidad de la zonisamida. Una vez en la circulación sistémica, la zonisamida se une ampliamente a los eritrocitos siendo la concentración 8 veces mayor en las células rojas de la sangre que en el plasma. La zonisamida se une aproximadamente un 40% a las proteínas plasmáticas humanas. La unión a las proteínas de la zonisamida se ve afectada en presencia de concentraciones terapéuticas de carbamazepina, fenobarbital o fenitoína. La farmacocinética de la zonisamida es lineal en el intervalo de 200-400 mg, pero la Cmax y el AUC aumentan de manera desproporcionada con 800 mg, posiblemente debido a una fijación saturable de la zonisamida a los eritrocitos. El estado estacionario se alcanza en 14 días. La semi-vida de la zonisamida en las células rojas de la sangre es de aproximadamente 105 horas. La zonisamida se metaboliza por acetilación y reducción para formar N-acetil-zonisamida y 2-sulfamoylacetyl fenol (SMAP), un metabolito de anillo abierto, respectivamente. La reducción de la zonisamida a SMAP está mediado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo hepático P450. La zonisamida no induce su propio metabolismo. La zonisamida se excreta principalmente en la orina como fármaco sin alterar y como el glucurónido del metabolito SMAP. La semi-vida de eliminación de la zonisamida en plasma es de aproximadamente 63 horas durante la monoterapia, pero puede disminuir a 27-38 horas durante la terapia de combinación con otros anticonvulsivos. Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica en el perro con dosis equivalentes a las utilizadas en el ser humano se observaron alteraciones hepáticas (agrandamiento, decoloración a marrón oscuro, agrandamiento leve de los hepatocitos con cuerpos lamelares concéntricos en el citoplasma y vacuolación citoplásmica) asociados con un aumento del metabolismo. La zonisamida no fue genotóxica y carece de potencial carcinogénico. La zonisamida provocó anomalías en el desarrollo de los ratones, ratas y perros, y fue embrioletal en monos, cuando se administró durante el período de organogénesis con una dosis de zonisamida y unos niveles en plasma materno similares o inferiores a los niveles terapéuticos en seres humanos.
	INDICACIONES y POSOLOGIA Adyuvante en el tratamiento de crisis parciales en adultos con epilepsia: Administración oral: Adultos y adolescentes > 16 años de edad: La dosis inicial debe ser de 100 mg por vía oral una vez al día. Después de dos semanas, la dosis se puede incrementar a 200 mg una vez al día durante al menos dos semanas y luego a 300 mg y a 400 mg por vía oral una vez al día, manteniendo durante al menos dos semanas cada dosis para lograr el estado de equilibrio. Hay poca experiencia con dosis superiores a 600 mg/día. Niños y adolescentes < 16 años de edad: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Tratamiento adyuvante del Parkinson: Administración oral Adultos: se han utilizado dosis de zonidamida de 25 a 50 mg/día durante mas de un año en combinación con otros fármacos antiparkinsonianos. Límites máximos de dosificación: Adultos: 600 mg / día PO. Ancianos: 600 mg / día PO. Adolescentes > 16 años de edad: 600 mg/día PO Adolescentes <16 años de edad: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Pacientes con insuficiencia hepática: debido a que la zonisamida experimenta un metabolismo hepático, los pacientes con enfermedad hepática deben ser tratados con precaución. Pueden requerirse una escalada de dosis más lenta y un seguimiento más frecuente. Pacientes con insuficiencia renal: dado que la zonisamida se excreta por los riñones, los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal deben ser tratados con precaución. Pueden requerirse una escalada de dosis más lenta y un seguimiento más frecuente.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Todos los antiepilépticos, incluyendo la zonisamida deben retirarse gradualmente para minimizar el potencial de un aumento de la frecuencia de las crisis. En estudios clínicos con pacientes adultos, se han utilizado reducciones de dosis de 100 mg a intervalos semanales con un ajuste concurrente de las dosis de los otros antiepilépticos. La zonisamida es una sulfonamida y no se debe utilizar en pacientes con una historia de hipersensibilidad a las sulfonamidas. Aunque en raras ocasiones, se han producido muertes debido a las reacciones graves producidas por estos fármacos. Si aparecen signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, debe interrumpirse la zonisamida. Por otra parte, la zonisamida no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad a los inhibidores de la anhidrasa carbónica. La zonisamida se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
	La zonisamida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras reciben zonisamida. La zonisamida es teratogénica cuando se administra durante el período de organogénesis en ratones, ratas y perros. Tambien presenta toxicidad embrioletal en monos durante este período. Se han observado toda una variedad de anormalidades fetales en estos animales a concentraciones plasmáticas maternas de zonisamida similares o inferiores a los niveles terapéuticos en los seres humanos. Estos hallazgos sugieren que la zonisamida puede presentar un riesgo significativo para el feto. Por lo tanto, la zonisamida se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. No se sabe si la zonisamida se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe decidirse entre suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. La zonisamida debe utilizarse en madres lactantes sólo si los beneficios superan los riesgos.
	Se han descrito casos de oligohidrosis y de hipertermia (sobre todo en niños 1,6 a 17 años de edad). Por lo tanto, los pacientes con deshidratación, hipovolemia o de otros factores predisponentes deben corregir estas condiciones antes de usar la zonisamida. No se ha establecido el uso seguro y eficaz de la zonisamida en niños menores de 16 años. La zonisamida se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal ya que se excreta por los riñones. Además, se han registrado aumentos estadísticamente significativos (8%) de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico en sangre (BUN) que se interpretan como una disminución en la tasa de filtración glomerular (TFG). La zonisamida debe interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o un aumento sostenido clínicamente significativo en la concentración de creatinina / BUN. También ha sido asociada la zonisamida con nefrolitiasis. En los pacientes con factores de riesgo predisponentes, el aumento de la ingesta de líquidos y la diuresis puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar litiasis renal. La zonisamida comúnmente causa somnolencia, fatiga, mareos y dificultad de concentración, especialmente durante el primer mes de la tratamiento. Los pacientes deben ser advertidos de que tengan cuidado al conducir o manejar maquinaria o realizar otras tareas que requieran alerta mental hasta que sean conscientes de que la zonisamida afecta negativamente a su rendimiento mental y / o motor.
	INTERACCIONES La zonisamida se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. En los datos in vitro sugieren que la zonisamida no inhibe esta enzima. Por lo tanto, no es probable que interfiera con el aclaramiento metabólico hepático de fármacos metabolizados por este sistema enzimático. Los inhibidores de esta enzima pueden disminuir el aclaramiento de la zonisamida, aumentando la exposición sistémica al fármaco al disminuir su metabolismo. Se conocen muchos fármacos inhibidores de la isoenzima CYP3A4 incluyendo los anti-retrovirales inhibidores de la proteasa (por ejemplo, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); los antifúngicos azólicos sistémicos; claritromicina, dalfopristina; quinupristina; delavirdina, diltiazem, dronabinol, THC; eritromicina, la norfloxacina, la quinina; mibefradil ; nefazodona; nicardipina, algunos ISRS (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina); troleandomicina, verapamilo, zafirlukast, y zileuton. La cimetidina (300 mg por vía oral cuatro veces al día durante 12 días) no parece afectar a la farmacocinética de dosis única de zonisamida. Por el contrario, los inductores de la CYP3A4 pueden reducir la exposición sistémica a la zonisamida por el aumento del metabolismo de su metabolismo. Los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) reducen la semi-vida de eliminación de zonisamida de 63 horas de 27 a 38 horas. Otros inductores conocidos de CYP3A4 incluyen dexametasona, fosfenitoína, la pioglitazona, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y sulfinpirazona.
	La hierba de San Juan, Hypericum perforatum parece inducir varias isoenzimas del citocromo hepático sistema enzimático P450, incluyendo CYP3A4. No se recomienda el uso concomitante de esta hierba con la zonisamida.
	El zumo de pomelo aumenta las concentraciones plasmáticas de la zonisamida. En efecto, el pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con la zonisamida, ya que puede producirse un aumento de los efectos adversos.
	REACCIONES ADVERSAS Al ser la zonisamida una sulfonamida que se absorbe sistémicamente, puede producir graves reacciones posiblemente fatales, tales como necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguínea. Una vez que se ha producido la sensibilización a las sulfonamidas, puede desencadenarse una recurrencia mediante la administración de sulfonamidas por cualquier vía. El uso de zonisamida se debe suspender si hay cualquier señal de estas reacciones o una reacción de hipersensibilidad. En los ensayos clínicos controlados, alrededor del 2,2% de los pacientes tratados con zonisamida tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a una erupción (sin especificar) en comparación con ningun caso en el grupo placebo. Las erupciones se desarrollan normalmente al principio del tratamiento, sin que exista una relación aparente entre la dosis y la aparición de la erupción. Se notificaron algunas muertes producidas por erupciones severas, pero todos los pacientes que fallecieron estaban recibiendo otros fármacos de forma concomitante con la zonisamida. Se han reportado dos casos confirmados de anemia aplásica y un caso confirmado de agranulocitosis. Sin embargo, no hay una información adecuada para valorar la relación, si la hay, entre la dosis y la duración del tratamiento y estos acontecimientos. Se han descrito aumentos estadísticamente significativos (8%) sobre la línea de base de la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre (BUN). Estos incrementos persistieron en el tiempo, pero al no progresar, fueron interpretados como una disminución en la tasa de filtración glomerular (TFG). La disminución de la TFG aparece en las primeras 4 semanas de tratamiento y vuelve a los valores basales en 2-3 semanas al discontinuar e fármaco. Se desconoce si estas disminuciones en la tasa de filtración glomerular son reversibles después del uso a largo plazo de la zonisamida. Se recomienda la retirada de la zonisamida en pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda o un aumento sostenido clínicamente significativo en la concentración de creatinina/BUN (azotemia). Se han registrado trece casos de oligohidrosis y de hipertermia en niños de 1,6 a 17 años de edad. Dos de estos casos fueron diagnosticados como un golpe de calor que necesitando hospitalización. Debido a la disminución sudoración puede estar acompañada por fiebre, especialmente en el verano, la temperatura corporal debe ser monitorizada cuidadosamente. Las reacciones adversas más comunes incluyen dolor abdominal, dolor de cabeza, y el síndrome similar a la gripe, reacciones que se produjeron en > 2% de los pacientes. Otras reacciones adversas frecuentes son lesiones accidentales, astenia, dolor de pecho (sin especificar), dolor en el costado, malestar, reacciones alérgicas, edema facial, rigidez de cuello. En en raras ocasiones se ha observado lupus eritematoso. La zonisamida se ha asociado con reacciones adversas gastrointestinales notificadas en > 2% de los pacientes incluyendo anorexia, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas/vómitos, y xerostomía. Otras reacciones adversas gastrointestinales frecuentes incluyen flatulencia, gingivitis, hiperplasia gingival, gastritis, gastroenteritis, estomatitis, colelitiasis, glositis, melena, hemorragia rectal, estomatitis ulcerativa úlcera gastro-duodenal, disfagia y hemorragia gingival. Otros eventos gastrointestinales adversos más raros incluyen colangitis, hematemesis, colecistitis, ictericia colestática, colitis, duodenitis, esofagitis, incontinencia fecal, y ulceración de la boca. Las reacciones adversas que afectan a los órganos de los sentidos que tuvieron lugar > 2% de los pacientes que recibieron zonisamida incluyen diplopía y disgeusia. Otras reacciones adversas frecuentes incluyen la ambliopía y el tinnitus, mientras que conjuntivitis, problemas de audición, glaucoma, parosmia, y discapacidad visual fueron menos frecuntes. En raras ocasiones se desarrollaron iritis y fotofobia. La reacción adversa dermatológica más común asociado con la zonisamida fue el exantema (no especificado). También se informó de prurito con frecuencia. Otras reacciones adversas dermatológicas poco frecuentes durante el tratamiento con zonisamida incluyen acné, alopecia, diaforesis, eczema, hirsutismo, erupción maculopapular, erupción pustulosa, urticaria, rash vesículo y xerosis. Frecuentemente se observaron reacciones adversas cardiovasculares. Estas reacciones adversas incluyen hipertensión, hipotensión, palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, síncope, tromboflebitis, e insuficiencia vascular. En raras ocasiones se han reportado fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, y extrasístoles ventriculares. Las reacciones adversas afectando el sistema nervioso central en > 2% de los pacintes son allteraciones del habla, agitación/irritabilidad, ansiedad, ataxia, confusión, depresión, dificultad para concentrarse, mareos, somnolencia, fatiga, insomnio, pérdida de memoria, lentitud mental, nerviosismo, nistagmus, parestesias, comportamiento esquizofrénico e ideación suicida. Durante los ensayos clínicos controlados con placebo, aproximadamente el 2,2% de los pacientes tratados con zonisamida tuvo que suspender el tratamiento o fueron hospitalizados por depresión en comparación con el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Se registraron intentos de suicidio en el 1,1% de los pacientes tratados con zonisamida y el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Entre todos los pacientes epilépticos tratados con zonisamida, un 1,4% tuvo que ser retirado de la terapia con zonisamida y el 1% hospitalizado debido a la depresión o intentos de suicidio. La psicosis, en el 2.2% de los pacientes obligó igualmente a suspender el tratamiento con zonisamida en comparación con ninguno en el grupo placebo. El deterioro psicomotor y la dificultad para concentrarse se manifestaron durante en el primer mes de tratamiento y se asociaron con dosis superiores a 300 mg/día. El deterioro del lenguaje tiende a ocurrir después de 6 a 10 semanas de tratamiento y con dosis superiores a 300 mg / día. La somnolencia y la fatiga se produjeron con mayor frecuencia en el primer mes de tratamiento con las dosis de 300-500 mg/día. En los ensayos clínicos controlados, el 1,1% de los pacientes tratados con zonisamida mostró un evento etiquetado como estado epiléptico en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo. Otras reacciones adversas frecuentes sobre el sistema nervioso incluyen trastornos de la marcha, hiperestesia, falta de coordinación, temblores y convulsiones. Menos frecuentes son los sueños anormales, accidentes cerebrovasculares, disartria (dificultad para hablar), euforia, hiperquinesia, hipertonía, hipotonía, disminución de la libido, trastornos del movimiento, neuropatía, parestesia, neuropatía periférica, y vértigo. En raras ocasiones se han presentado parestesias circumorales, discinesia, distonía, encefalopatía, parálisis facial, hipocinesia, mioclonías y crisis oculógira. La reacción adversa más común respiratoria asociada con zonisamida es la rinitis (> 2% de los pacientes). Otras reacciones adversas respiratorias reportadas en < 1% de los pacientes incluyen tos y faringitis. La disnea se presentó con poca frecuencia y la apnea y hemoptisis fueron muy raras. Las reacciones adversas musculoesqueléticos se asocian con poca frecuencia con zonisamida. Las reacciones adversas comunicadas incluyen artralgia, calambres en las piernas, mialgia y miastenia. Algunos pacientes que habian desarrollado litiasis renal mientras eran tratados con zonisamida fueron capaces de continuar con el fármaco, una vez expulsados los cálculos. Las piedras consistieron en sales de calcio o de urato. El aumento de la ingesta de líquidos y la diuresis puede ayudar a reducir el riesgo de formación de cálculos, sobre todo en aquellos pacientes con factores de riesgo predisponentes. Otras reacciones adversas poco frecuentes que afectan al sistema urogenital en los pacientes tratados con zonisamida incluyen amenorrea, disuria, hematuria, impotencia, nocturia, poliuria, frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, retención urinaria, y urgencia urinaria. Más raras son la albuminuria, enuresis, dolor en la vejiga, cálculos de vejiga, ginecomastia, mastitis, y menorragia. La pérdida de peso fue la reacción adversa metabólica y nutricional más frecuente en los pacientes que recibieron zonisamida. Otras reacciones incluyen deshidratación, edema, edema periférico, sed y aumento de peso. Raras veces se observan enzimas hepáticas elevadas (SGOT y SGPT), hipoglucemia, hiponatremia, y aumento de la deshidrogenasa láctica. La equimosis fue la reacción adversa hematológica más común. Poco frecuentes fueron la anemia, anemia microcítica, inmunodeficiencia, leucopenia, linfoadenopatía, petequias, y trombocitopenia.
	Se han descrito casos de sobredosis accidental e intencionada en pacientes adultos y pediátricos. En algunos casos, las sobredosis fueron asintomáticas, particularmente cuando se realizaron con rapidez la emesis o el lavado gástrico. En otros casos, tras la sobredosis se produjeron síntomas tales como somnolencia, náuseas, gastritis, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, insuficiencia renal, hipotensión y depresión respiratoria. La hemodiálisis reduce las concentraciones plasmáticas de zonisamida, y puede considerarse como el tratamiento para una sobredosis en caso de estar clínicamente indicada.
	PRESENTACIONES Zonegran 25 mg Cápsulas duras
	REFERENCIAS Mula M. Profile of once-daily zonisamide as monotherapy for treatment of partial seizures in adults.Drug Des Devel Ther. 2013 May 14;7:397-402. Pack AM. Zonisamide should be considered a first-line antiepileptic drug for patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Curr. 2013 Jan;13(1):22-3. Helmstaedter C, Stefan H, Witt JA. Quality of life in patients with partial-onset seizures under adjunctive therapy with zonisamide: results from a prospective non-interventional surveillance study.Epileptic Disord. 2011 Sep;13(3):263-76. Joo EY, Kim HJ, Lim YH, Ji KH, Hong SB. Zonisamide changes unilateral cortical excitability in focal epilepsy patients. J Clin Neurol. 2010 Dec;6(4):189-95 Murata M. Zonisamide: a new drug for Parkinson's disease. Drugs Today (Barc). 2010 Apr;46(4):251-8. Vossler DG, Conry JA, Murphy JV; ZNS-502/505 PME Study Group. Zonisamide for the treatment of myoclonic seizures in progressive myoclonic epilepsy: an open-label study. Epileptic Disord. 2008 Mar;10(1):31-4. Park SP, Kim SY, Hwang YH, Lee HW, Suh CK, Kwon SH. Long-term efficacy and safety of zonisamide monotherapy in epilepsy patients. J Clin Neurol. 2007 Dec;3(4):175-80 Wilfong AA, Willmore LJ. Zonisamide - a review of experience and use in partial seizures. Neuropsychiatr Dis Treat. 2006 Sep;2(3):269-80.
	Monografía revisada el 14 de Enero de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).