DESCRIPCION

La zidovudina es un didesoxinucleósido sintético con propiedades antivirales. Fue sintetizado por primera vez como un fármaco antineoplásico en la década de 1960. En 1985, se descubrió su capacidad para inhibir la infectividad in vitro del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1). La zidovudina es activa contra otros retrovirus y algunas bacterias, pero su principal indicación es para el tratamiento y la prevención de la infección del VIH en adultos y niños. Debido al desarrollo de la resistencia, no se recomienda la monoterapia. En su lugar, la zidovudina se suele administrar en combinación con otro inhibidor de la transcriptasa inversa más un inhibidor de la proteasa o el efavirenz.

Mecanismo de acción: Al igual que otros inhibidores de la transcriptasa inversa, análogos de nucleósidos (NRTI), la zidovudina inhibe la replicación de los retrovirus humanos y animales después de ser activada a través de varios pasos de fosforilación. La actividad de zidovudina es dependiente de la conversión intracelular a la forma trifosforilada. La tasa de fosforilación varía dependiendo del tipo de célula. Mientras que la ADN-polimerasa humana es menos susceptible a los efectos de la zidovudina trifosforilada, este mecanismo puede ser responsable de algunos aspectos de la toxicidad de este fármaco.

La zidovudina se incorpora preferentemente en la cadena naciente en lugar de timidina. Se cree que la inhibición de la transcriptasa inversa viral interfiere con la generación de copias de ADN por los ARN virales, que, a su vez, son necesarias para la síntesis de nuevos viriones. Varias enzimas intracelulares degradan posteriormente la partícula del VIH sin recubrimiento (y por lo tanto sin protección) durante la entrada en la célula huésped. Por lo tanto, los inhibidores de la transcriptasa inversa son virustáticos; no eliminan el VIH del cuerpo. Se ha descrito la resistencia a la zidovudina por retrovirus y es más probable en pacientes que reciben AZT durante más de 6 meses.El VIH-1 adquiere resistencia a la zidovudina por una acumulación gradual de cuatro o cinco mutaciones específicas en el gen que codifica la enzima transcriptasa inversa.

La ziovudina también es activa contra el virus de Epstein-Barr y virus de la hepatitis B y ejerce alguna actividad antibacteriana contra Enterobacteriaceae, pero la resistencia bacteriana se desarrolla rápidamente en bacterias gram-negativas. Los siguientes organismos se consideran generalmente susceptibles a la zidovudina in vitro: Citrobacter sp; Enterobacte, virus Epstein-Barr; Escherichia coli; Giardia lamblia; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivo) ; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo); virus de la hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); virua linfotrópico T humano de tipo I (HTLV-I); Klebsiella sp; Proteus mirabilis, Proteus vulgaris; Salmonella typhi;. Shigella sp; Vibrio cholerae; y Yersinia enterocolitica.

Farmacocinética: La zidovudina se administra por vía oral. Tras la administración oral, la zidovudina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad aumenta cuando la zidovudina se la administra con una comida alta en grasas, ya que el metabolismo de primer paso reduce la biodisponibilidad sistémica a aproximadamente 65%

Las concentraciones séricas máximas se producen dentro de 0,5-1,5 horas, si bien es elevada la variación individual en el grado y velocidad de absorción.

Los datos sobre la distribución son limitados, pero se sabe que la zidovudina atraviesa la barrera de sangre-cerebro y la placenta. y que se excreta en la leche humana. Tras la administración de una dosis única de 200 mg a mujeres infectadas por el VIH, la concentración media de zidovudina fue igual en la leche materna y suero. La unión a proteínas es de 30-38%.

En el hígado, tiene lugar un metabolismo a través de la glucuronidación de un metabolito inactivo. La conversión intracelular de trifosfato de zidovudina para el es esencial para la actividad antiviral. Tanto el fármaco activo y metabolitos inactivos se eliminan por filtración glomerular y secreción tubular.

Los pacientes con disfunción hepática o renal muestran un aclaramiento de zidovudina reducido. La semi-vida de la zidovudina es de aproximadamente 1 hora en pacientes con función renal normal y aumenta a 1.4 a 2.9 horas en pacientes con disfunción renal. La disfunción hepática también causa una prolongación moderada de la vida media de zidovudina. En los recién nacidos, la vía enzima metabólica por glucuronidación es inmadura, lo que conduce a una semi-vida prolongada y a un aclaramiento reducido en comparación con los lactantes de más edad (vida media 3,1 frente a 1,9 horas, respectivamente; aclaramiento 10,9 frente a 19 ml / minuto / kg, respectivamente). En los recién nacidos prematuros 26-33 semanas de gestación, se encontró que la semi-vida era 7,2 horas con un aclaramiento de 2,5 ml/minuto/kg durante los primeros 10 días de vida. A los 18 días después del nacimiento la semi-vida es de 4,4 horas y el aclaramiento de 4,3 ml/min/kg).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación con otros agentes antirretrovirales

• en adultos sintomáticos o adolescentes, adultos o adolescentes asintomáticos con un recuento de CD4 < 350/mm3 , o en pacientes asintomáticos con conteos de CD4> 350/mm3 y niveles en plasma de copias del ARN del VIH > 30000 (b-DNA) y > 55000 (RT-PCR)

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: 200 mg por vía oral tres veces al día o 300 mg por vía oral dos veces al día en combinación con otro inhibidor no nucleósido de la trannscriptasa inversa (NNRTI) (por ejemplo, didanosina, zalcitabina, lamivudina o) más un inhibidor de la proteasa (PI)(por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir; o ritonavir más saquinavir) o efavirenz. Los adolescentes en la pubertad temprana (Tanner I-II) deben ser trattados con dosis pediátricas.
  No se recomienda la combinación de zidovudina y estavudina. La monoterapia con zidovudina no se recomienda para el tratamiento de VIH. El uso de dos inhibidores nucleósidos de la transcritasa inversa (NRTI) por sí solos o en combinación con saquinavir no suprime la viremia a niveles detectables menores que la combinación de 2 NRTI y otro PI y sólo debe utilizar si no es posible un tratamiento más potente

• en niños con síntomas clínicos o pruebas de la inmunosupresión, o en cualquier niño < 12 meses, o en niños asintomáticos > 1 año con el estado inmune normal a menos que hayan otros factores que favorezcan el aplazamiento del tratamiento.

Administración oral:

• Niños y bebés > 3 meses: 180 mg/m2 PO cada 6 horas, sin exceder los 200 mg cada 6 horas en combinación con otro INTR (por ejemplo, didanosina, lamivudina, zalcitabina o) más un PI (por ejemplo, nelfinavir o ritonavir en pacientes que no pueden tragar las cápsulas;o indinavir, en los que pueden). La mayoría de los datos están disponibles para la combinación de zidovudina y didanosina o lamivudina, mientras que para zidovudina y zalcitabina los datos son más limitados.
  No se recomienda la combinación de zidovudina y estavudina. La monoterapia con zidovudina no se recomienda para el tratamiento de VIH. Los regímenes alternativos incluyen zidovudina en combinación con otro INTR y nevirapina o zidovudina en combinación con abacavir y lamivudina. Con 2 NRTI solamente no suprime la viremia a niveles detectables en comparación no la combinación de 2 NRTI y un IP y sólo debe utilizarse este régimen si no es posible un tratamiento más potente
• Neonatos: las directrices clínicas recomiendan 2 mg/kg PO cada 6 horas en combinación con otro NRTI (por ejemplo, didanosina, lamivudina o zalcitabina), además de un IP (por ejemplo, nelfinavir o ritonavir)
• Neonatos prematuros: La dosis estándar de recién nacidos puede ser excesiva en los bebés prematuros. La dosis recomendada es de 1,5 mg / kg por vía oral cada 12 horas desde el nacimiento hasta las 2 semanas de edad, aumentando a continuaciónr a 2 mg / kg por vía oral cada 8 horas. No se recomienda la monoterapia con zidovudina, para el tratamiento del VIH.

Administración intravenosa:

• Adultos : 1-2 mg / kg IV cada 4 horas durante todo el día. Iniciar la terapia oral tan pronto como sea posible. La monoterapia con zidovudina no se recomienda para el tratamiento del VIH.

NOTA: 1 mg / kg IV cada 4 horas es aproximadamente equivalente a la de 100 mg por vía oral cada 4 horas.

Administración intravenosa (infusión intermitente)

• Niños y bebés: las guías clínicas recomiendan 120 mg/m2 IV cada 6 horas. Pasar a la terapia oral tan pronto como sea posible. No se recomienda la monoterapia con zidovudina, para el tratamiento del VIH.
• Neonatos: Las guías clínicas recomiendan 1.5 mg / kg IV cada 6 horas. Pasar a la terapia oral tan pronto como sea posible. No se recomienda la monoterapia con zidovudina, para el tratamiento del VIH.

Dosis intravenosa (infusión continua):

• Niños y bebés: las guías clínicas recomiendan 20 mg/m2/hora en infusión continua IV. Pasar a la terapia oral tan pronto como sea posible.

Profilaxis de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) después de la exposición ocupacional al VIH:

Administración oral:

• Adultos: El CDC recomienda la zidovudina en dosis de 600 mg/día PO dada en 2-3 dosis divididas en combinación con lamivudina. Debe añadirse al régimen básico el indinavir o nelfinavir, cuando la exposición está asociada con un mayor riesgo de transmisión del VIH (por ejemplo, la exposición percutánea grave a la sangre u otro material potencialmente infeccioso de un paciente VIH-positivo conocido, exposición con integridad comprometida de membranas o piel y la exposición a sangre u otros materiales potencialmente infecciosos de un paciente con SIDA avanzado) o si los virus de la persona fuente se sabe o se se sospecha que son resistentes a uno o más antirretrovirales. En todos los casos, el tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible (preferiblemente dentro de 1-2 horas después de la exposición) y se debe continuar durante 4 semanas.

Para prevenir la transmisión perinatal del VIH a los recién nacidos de madres infectadas que reciben terapia antirretroviral

Administración oral e intravenosa:

• Mujeres embarazadas antes del parto: aunque la dosis aprobada por la FDA es de 100 mg por vía oral cinco veces al día, el CDC recomienda 200 mg por vía oral tres veces al día o 300 mg por vía oral dos veces al día, iniciándose a las 14-34 semanas de gestación y continuando durante todo el embarazo hasta el comienzo del parto. Debido a que el mecanismo por el cual zidovudina reduce la transmisión perinatal no se conoce, los regímenes de dosificación alternativos pueden no tener la eficacia equivalente a la observada con un tratamiento a base de 100 mg por vía oral 5 veces por día. Sin embargo, es posible que un régimen diario en 2-3 veces aumente la adherencia materna proporcionando unos niveles de trifosfato de zidovudina intracelulares similares
• Mujeres embarazadas durante el parto: 2 mg/kg IV durante 1 hora, seguido de 1 mg/kg/hora IV en infusión continua hasta de sujeción del cordón umbilical.
• Neonatos < 34 semanas de gestación: se han evaluado dosis de: 1.5 mg / kg IV o PO cada 12 horas durante las primeras 2 semanas de vida, y luego 2 mg / kg IV o PO cada 8 horas
• Neonatos > 4 semanas de gestación: 2 mg / kg PO o 1.5 mg IV cada 6 horas durante 6 semanas, a partir del 8 a 12 horas después del nacimiento.

Para prevenir la transmisión perinatal durante el parto del VIH a los recién nacidos de madres infectadas que no han tenido una terapia antirretroviral previa:

Administración oral (zidovudina en monoterapia):

• Mujeres embarazadas, durante el parto: 2 mg/kg IV durante 1 hora, seguido de 1 mg/kg/hora IV hasta el pinzamiento del cordón umbilical.
• Neonatos > 34 semanas de gestación: 2 mg/kg por vía oral o IV cada 6 horas durante 6 semanas, a partir de 8 -12 horas después del nacimiento

Administración oral (zidovudina y lamivudina en combinación)

• Mujeres embarazadas durante el parto: En el ensayo PETRA, la dosis utilizada fue zidovudina 600 mg por vía oral al inicio del parto, seguida de 300 mg por vía oral cada 3 horas más lamivudina (150 mg por vía oral al inicio del parto y a continuación, 150 mg por vía oral cada 12 horas) hasta finalizar el parto y durante 7 días después del nacimiento.
• Neonatos > 34 semanas de gestación:. En el ensayo PETRA, las dosis utilizadas fueron zidovudina 4 mg/kg PO cada 12 horas más lamivudina (2 mg/kg PO cada 12 horas) durante 7 días.

Administración intravenosa (zidovudina y nevirapina en combinación)

• Mujeres embarazadas durante el parto: se ha sugerido zidovudina 2 mg/kg en un bolo IV seguido de 1 mg/kg/hora de una infusión IV continua hasta el parto más nevirapina (200 mg por vía oral en una sola dosis al inicio de parto)
• Neonatos > = 34 semanas de gestación: Debido a la inhibición sinérgica del VIH con la combinación in vitro, el siguiente régimen ha sugerido: zidovudina 2 mg / kg PO cada 6 horas durante 6 semanas más nevirapina (2 mg . / kg por vía oral en una dosis oral única a la edad de 48 a 72 horas)

Para prevenir la transmisión perinatal de los bebés nacidos de madres que no han recibido tratamiento antirretroviral durante el embarazo o el parto:

Administración oral o intravenosa:

• Neonatos > 34 semanas de gestación: 2 mg / kg PO o 1.5 mg IV cada 6 horas durante 6 semanas, comenzando a las 12-24 horas después del nacimiento. Algunos médicos pueden optar por utilizar zidovudina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en especial si e se sabe o se sospecha que la madre está infectada por virus resistentes a zidovudina.

Para el tratamiento de la trombocitopenia asociada con la infección por VIH:.

Administración oral:

• Adultos: en un pequeño estudio de 10 pacientes con VIH, se observó una respuesta estadísticamente significativa después de 8 semanas de tratamiento con zidovudina 500 mg por vía oral cuatro veces al día durante 2 semanas, seguido de 250 mg por vía oral cuatro veces al día por un período adicional 6 semanas Tambien se han utilizado dosis de 250-500 mg por vía oral cuatro veces al día y 500 mg por vía oral cada 8 horas.

Para el tratamiento la leucemia de células T del adulto en combinación con interferón alfa en los pacientes infectados con el virus linfotrópico T humano de tipo I (HTLV-I)

Administración oral:

• Adultos: En un pequeño estudio, la combinación de interferón alfa con 200 mg de zidovudina por vía oral cada cuatro horas durante el día (es decir, 5 dosis/día o 1.000 mg/día) produjo importantes respuestas en 11 de 19 pacientes (58%), incluyendo una remisión completa en 5 de 19 (26%). Las dosis se ajustaron según la toxicidad hematológica. El tratamiento se continuó durante al menos 4 semanas después de la aparición de la remisión completa, o, para un máximo de 1 año en la ausencia de la remisión.

  Ajuste de la dosis basado en los parámetros hematológicos: para la hemoglobina < 7,5 g/dl o disminución de > 25 % de la línea de base y/o el recuento absoluto de neutrófilos < 750 células/mm3 o disminución > 50% del valor inicial: se debe considerar la interrupción del tratamiento.

  Para la anemia menos grave o granulocitopenia: Puede ser suficiente una reducción de la dosis diaria
  Pacientes con insuficiencia hepática: no hay directrices disponibles, si bien parece ser que no es necesario ajustar la dosis. Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina> 10 ml / min: no es necesario ajustar la dosis. Aclaramiento de creatinina < 10 ml/min: reducir la dosis recomendada por el 50%.
  

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El principal efecto adverso de la zidovudina es su toxicidad en la médula ósea que resulta en anemia y/o granulocitopenia. Los pacientes con una supresión de la médula ósea preexistente, con deficiencia de folato o deficiencia de vitamina B12 pueden estar en mayor riesgo de toxicidad hematológica grave.

Los fármacos citotóxicos o radioterapia también pueden aumentar el riesgo de mielosupresión. La anemia severa y/o granulocitopenia puede requerir la interrupción del tratamiento hasta que se observe la recuperación de la médula ósea. En un recién nacido se debe realizar un conteo sanguíneo completo y diferencial antes de la administración de zidovudina. La medición de la hemoglobina se debe repetir después de la finalización del régimen de 6 semanas y a las 12 semanas de edad.

Los recién nacidos con anemia al nacer o que nazcan prematuros justifican un seguimiento más intensivo debido al aumento del riesgo de anemia. Puede ser necesario en algunos pacientes el uso de eritropoyetina, factores estimulantes de colonias (por ejemplo, GM-CSF, G-CSF), o una dosis reducida zidovudina.

La zidovudina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad dental. La zidovudina puede causar mielosupresión, lo que puede aumentar el riesgo de infección y/o sangrado. Si ocurre una toxicidad hematológica severa mientras el paciente está recibiendo zidovudina, la intervención dental debe ser diferida hasta que los recuentos de sangre vuelvan a la normalidad.

La zidovudina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal debido a que se puede acumular en la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml / min), provocando un mayor riesgo de toxicidad.

La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo de una acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis. Se han reportado muertes con el uso de agentes antirretrovirales solos o en combinación, incluyendo la zidovudina. La mayoría de estos casos ocurrieron en mujeres. La zidovudina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática o en pacientes con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. El tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad aún en ausencia de un notable incremento de las transaminasas.

Al igual que con todos los otros agentes antirretrovirales, se puede desarrollar resistencia a los antimicrobianos cuando zidovudina se utiliza ya sea solo o en combinación con otros agentes. No se recomienda la monoterapia con zidovudina. La resistencia cruzada entre los inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa es poco probable debido a diferentes dianas.

La zidovudina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, si bien se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH que reciben una terapia combinada para el VIH deben continuar con su régimen. No hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico de los fármacos antirretrovirales, incluyendo la zidovudina, cuando se administran en las primeras 10 a 12 semanas de gestación. Si la mujer decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos deben ser detenidos y reintroducidos al mismo tiempo para evitar el desarrollo de resistencia.

Para las mujeres que no reciben una terapia antirretroviral en el momento de la detección del embarazo, la decisión de proceder a un tratamiento antirretroviral debe basarse en los mismos parámetros utilizados para las personas no embarazadas, a pesar de que los riesgos y beneficios de la terapia de tales deben ser considerados y discutido. Las mujeres que están en el primer trimestre del embarazo pueden considerar retrasar el inicio del tratamiento hasta después de 10-12 semanas de gestación. El régimen de quimioprofilaxis con zidovudina debería ser recomendada para todas las mujeres embarazadas infectadas por el VIH para reducir el riesgo de transmisión perinatal.

En las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral en las que el embarazo se detecta después del primer trimestre, se debe continuar la terapia antirretroviral. En cualquier mujer embarazada infectada con el VIH, si el tratamiento antirretroviral no contiene zidovudina, se recomienda la adición de zidovudina o sustitución de zidovudina por otro NRTI después de 14 semanas de gestación. Los antiretrovirales inducen la disfunción mitocondrial si bien no se ha establecido una clara asociación de la disfunción mitocondrial en los bebés y en el útero por la exposición a estos fármacos. El desarrollo de la enfermedad mitocondrial grave o mortal en estos lactantes parece ser extremadamente rara, y debe ser comparado con el claro beneficio de zidovudina en la reducción de la transmisión de la infección por VIH . Los datos son limitados en relación la potencial toxicidad en los bebés cuyas madres han recibido terapia antirretroviral combinada.

EL CDC recomienda que las madres infectadas con el VIH eviten amamantar a sus bebés para prevenir la transmisión postnatal de virus.

La zidovudina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La zidovudina puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <10 ml / min), provocando un mayor riesgo de toxicidad. La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo de una acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis durante el tratamiento con análogos de los nucleósidos. Se han reportado muertes con el uso de agentes antirretrovirales solos o en combinación, incluyendo zidovudina. La mayoría de estos casos ocurrieron en mujeres. La zidovudina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática o en pacientes con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática, si bien se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo. El tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la acidosis láctica o una hepatotoxicidad pronunciada que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de un notable incremento de las transaminasas.

Al igual que con todos los otros agentes antirretrovirales, se puede desarrollar resistencia cuando zidovudina se utiliza ya sea sola o en combinación con otros agentes. Aunque en general no se recomienda la monoterapia con zidovudina, la zidovudina se ha dado como un único agente para prevenir la transmisión perinatal del VIH. La resistencia cruzada entre los inhibidores de la transcriptasa inversa e los inhibidores de la proteasa es poco probable debido a que están involucrados diferentes dianas enzimáticas.

INTERACCIONES

El aciclovir incrementa la actividad in vitro de zidovudina, ZDV. Sin embargo no se observó ningún beneficio adicional fue observado con la combinación zidovudina/aciclovir y el tratamiento combinado estuvo asociado con somnolencia y letargo severa en algunos pacientes. Aunque es es probablemente seguro a administrar estos agentes juntos, los pacientes deben ser monitorizados para detectar si se producen cambios en sul estado mental.

La zidovudina debe utilizarse con precaución con otros fármacos que pueden causar supresión de la médula ósea debido al aumento del riesgo de toxicidad hematológica. En algunos casos, puede estar justificada una reducción en la dosis de zidovudina, pero en otros, puede ser necesarios la interrupción de la terapia o la adición de un factor estimulante de colonias hematopoyéticas.

Los siguientes fármacos que se usan comúnmente en pacientes infectados por el VIH y pueden causar mielosupresión aditivo cuando se administran de forma concomitante con zidovudina son: sulfametoxazol; trimetoprim, SMX-TMP, dapsona, flucitosina, ganciclovir, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 , pirimetamina y sulfonamidas. sargramostim.

El probenecid concomitante con zidovudina, puede producir concentraciones séricas sustancialmente mayores de zidovudina. El probenecid puede inhibir la glucuronidación y/o reducir la excreción renal de la zidovudina. Debido a que el cidofovir debe administrarse de forma concomitante con probenecid, se recomienda que en los días de cidofovir, se interrumpa temporalmente la zidovudina o su dosis sea reducida en un 50%.

En un pequeño estudio de 18 individuos infectados por el VIH, las concentraciones séricas máximas de zidovudina fueron más altas y se produjeron antes durante la administración concomitante de claritromicina. Estos datos contrastan con otros datos que revelaron que la administración concomitante de claritromicina y zidovudina producia concentraciones séricas más bajas de zidovudina. Se necesitan más datos para determinar la importancia de esta interacción.

El interferón beta-1b reduce el aclaramiento de la zidovudina en un 93%. El mecanismo de esta interacción es desconocido, pero interferón beta puede interferir con la glucuronidación de zidovudina.

Una reacción similar puede ocurrir con la administración concomitante de zidovudina y el interferón beta-1a.

No se recomienda la terapia concomitante de zidovudina con ribavirina ya que los dos fármacos parecen antagonizar entre sí in vitro. La importancia clínica de esta interacción no está claro.

En un número limitado de adultos infectados por el VIH, la administración concomitante de ácido valproico y zidovudina oral resultó en un incremento del 79% en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de zidovudina y una disminución del 22% en el AUC de su metabolito glucurónido. Aunque no se conoce la importancia clínica de esta interacción, se recomienda que los pacientes que reciban ácido valproico zidovudina concomitantemente, sean estrechamente monitorizados para los efectos adversos relacionados con zidovudina.

Los escasos datos disponibles indican que la administración concomitante de rifabutina y zidovudina, resulta en la disminución de las concentraciones plasmáticas de zidovudina. Sin embargo, la eficacia de la zidovudina contra el VIH no parece ser alterada. Aunque se necesitan más estudios, esta interacción se debe sospechar si las alteraciones en las concentraciones de zidovudina se hacen evidentes.

La rifampicina puede acelerar el metabolismo de muchos fármacos antirretrovirales, incluyendo zidovudina. La administración de rifampicina con zidovudina da lugar a una ligera disminución en la concentración plasmática de zidovudina, si bien la eficacia de la zidovudina contra el VIH no parece alterarse.

La atovacuona que aumenta el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de zidovudina, en alrededor de 30% (rango: 23-78%) y reduce su aclaramiento en un 25%. Parece ser que la atovacuona inhibe la glucuronidación de zidovudina. La importancia clínica de esta interacción es desconocido. Sin embargo, la inhibición del metabolismo de la zidovudina por atovacuona podría resultar en un aumento de los efectos adversos inducida por zidovudina.

La zidovudina se administró sola y en combinación con fluconazol 400 mg/día en 12 pacientes infectados por el VIH. En este estudio el aclaramiento de zidovudina se redujo en un 43%, mientras que el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) se incrementó en un 74% (rango: 54 a 98%). La semi-vida de la zidovudina se incrementó 1,5 a 3,4 horas durante la administración de fluconazol. A pesar de la importancia clínica de esta interacción no se ha establecido, los pacientes que reciben fluconazol con zidovudina deben ser estrechamente monitorizados en relación con los efectos adversos inducidos por la zidovudina, especialmente la toxicidad hematológica.

La metadona aumenta la exposición a zidovudina oral e intravenosa, aumentando el AUC de zidovudina oral a un mayor grado que el de la formulación intravenosa. Estos efectos se deben a la inhibición de la glucuronidación de zidovudina y la disminución de su aclaramiento renal. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la toxicidad por zidovudina durante el tratamiento concurrente con metadona: pueden ser requeridas reducciones de las dosis de zidovudina

Puesto que ritonavir induce la glucuronidación, las concentraciones plasmáticas ZDV durante la terapia concurrente con ritonavir pueden aumentar. La importancia clínica de esta interacción es desconocido.

REACCIONES ADVERSAS

El principal efecto adverso de la zidovudina es su toxicidad en la médula ósea que resulta en anemia severa y/o granulocitopenia. Estos efectos secundarios hematológicos están relacionados con la dosis y la duración del tratamiento. Los pacientes con concentraciones hemoglobina, recuento de neutrófilos y recuento de células CD4 + T de pretratamiento bajos son más propensas a desarrollar toxicidad hematológica durante el tratamiento con zidovudina.

Los pacientes con deficiencia de ácido fólico o vitamina B12 también pueden estar en mayor riesgo de desarrollar toxicidad en la médula ósea. La anemia puede producirse a las 2-4 semanas de la iniciación de la terapia con zidovudina, pero más comúnmente se produce después de 4-6 semanas de tratamiento. La incidencia de la anemia inducida por zidovudina es de alrededor del 30% en pacientes con recuentos de células T de 200/mm3 o menos y del 2-14% en pacientes con on recuentos de células CD4 + T mayor que 200/mm3 en el pretratamiento.

La granulocitopenia ocurre generalmente después de 6-8 semanas de tratamiento con la zidovudina. La granulocitopenia ha sido reportado en 37-47% de los pacientes con recuentos de células T < 200/mm3 y en 10% de los pacientes con recuentos de células T CD4 + > 200/mm3 antes del tratamiento. La anemia y granulocitopenia generalmente se resuelven con la interrupción de la zidovudina o una reducción en la dosis.

Zidovudina puede producir un aumento en el recuento de plaquetas, pero, en ocasiones, puede ocurrir también trombocitopenia inducida por fármacos. Por lo general se producen aumentos iniciales del recuento de plaquetas en 1-2 semanas que puede ncontinuar durante 4-7 semanas de la terapia.

La miopatía puede ser un componente de la enfermedad por VIH o una reacción adversa a la zidovudina. Se han reportado al menos 40 casos de miopatía inducida por zidovudina. La zidovudina se discontinuó en 34 de los pacientes, mejorando 26 de ellos. Una debilidad muscular proximal y/o elevaciones de la creatina quinasa deben alertar al clínico sobre esta posible reacción adversa.

También se ha informado de cardiomiopatia en varios pacientes tratados con zidovudina. Sin embargo, la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es una importante causa de miocardiopatía dilatada y no está claro en qué medida el uso de zidovudina aumenta este riesgo. En un estudio prospectivo a largo plazo, de 952 asintomáticos infectados por el VIH pacientes adultos, la incidencia de miocardiopatía fue mayor en los pacientes con un recuento de CD4 < 400 células/mm3 (en comparación con un recuento de CD4 > 400 células/mm3) y en aquellos que recibieron la terapia con zidovudina. Sin embargo, la diferencia observada en la incidencia de cardiomiopatía dilatada fue más influenciada por el grado de inmunodeficiencia que por el tipo de tratamiento antirretroviral.

Se han descrito varias reacciones del sistema nervioso central durante la terapia de zidovudina. El dolor de cabeza se desarrolla hasta en un 50% de los pacientes. Tambien se han reportado convulsiones, aunque la incidencia de esta reacción adversa no está clara. Las convulsiones han tenido lugar sobre todo en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y una relación causal definitiva con la zidovudina terapia no ha sido establecida

En varios pacientes se ha presentado un síndrome maníaco que consiste de irritabilidad, depresión, deterioro cognitivo, alucinaciones y/o estados delirantes. Otras reacciones del sistema nervioso incluyen mareos (6-18%), somnolencia (8%), parestesias (6%), insomnio (3-5%), agitación e inquietud.

Los efectos gastrointestinales adversos de la terapia con zidovudina incluyen náuseas/vómitos (46-68%/6-25%), diarrea (12%), dolor abdominal (4-20%), dispepsia (5-6%), y la anorexia (11 - 20%). La incidencia de la náusea inducida por zidovudina es dependiente de la dosis.

Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Muchos de estos casos han ocurrido en mujeres. Si un paciente desarrolla hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad mientras reciben n zidovudina, el fármaco debe ser descontinuado.

En escasos pacientes tratados con zidovudina esta provocó una ulceración del esófago. En estos pacientes, la dosis de zidovudina fue relativamente alta (es decir, 1000 a 1200 mg/día), y los pacientes ingiereron las cápsulas de zidovudina sin un bolo de líquido adecuado mientras estaban acostados en la cama.

Otras reacciones adversas que han sido reportados con el uso de zidovudina incluyen astenia (20%), decoloración de las uñas, y las enzimas hepáticas elevadas. La decoloración de las uñas es es mayor en pacientes de raza negra que en los hispanos o blancos.

La zidovudina en combinación con lamivudina o didanosina se ha asociado con lipodistrofia. No se conoce el mecanismo por el que los análogos de nucleósidos pueden causar cambios de grasa corporal, aunque se ha sugerido que podrían dañar las mitocondrias de los adipocitos.

PRESENTACIONES

RETROVIR, caps. 250 mg; solución oral 100 mg/10 mL

ZIDOVUDINA AUROBINDO, caps 100 y 250 mg

REFERENCIAS

• N Bhana, D Ormrod, CM. Perry, DP Figgitt. Zidovudine. A Review of its Use in the Management of Vertically-Acquired Pediatric HIV Infection. Pediatr Drugs 2002; 4 (8): 515-553
• Centers for Disease Control and Prevention et al. The Living Document: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. May 5, 1999. Available on the World Wide Web at http://www.hivatis.org
• Larder BA, Darby G, Richman DD. HIV with reduced sensitivity to zidovudine (AZT) isolated during prolonged therapy. Science 1989;243:1731—4.
• Mirochnick M, Capparelli E, Danker W, et al. Zidovudine pharmacokinetics in premature infants exposed to human immunodeficiency virus. Antimicrobial Agents Chemother 1998;42:808—12.
• Centers for Disease Control and Prevention. Public health service guidelines for the management of health-care worker exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. Morbid Mortal Weekly Rep 1998;47:1—33.
• Perinatal HIV Guidelines Working Group Members. Public health service task force recommendations for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with HIV-1 for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. Retrieved November 3, 2000. Available on the World Wide Web at: http://hivatis.org/trtgdlns.html.
• Lipshultz SE, Easley KA, Orav EJ, et al. Absence of cardiac toxicity of zidovudine in infants. N Engl J Med 2000;343 :759—66.
• Barbaro G, Di Lorenzo G, Grisorio B, et al. Incidence of dilated cardiomyopathy and detection of HIV in myocardial cells of HIV-positive patients. N Engl J Med 1998;339:1093—99.
• Domanski MJ, Sloas MM, Follmann DA, et al. Effect of zidovudine and didanosine treatment on heart function in children infected with human immunodeficiency virus. J Pediatr 1995;127:137—46.
• Edwards P, Turner J, Gold J, et al. Esophageal ulceration induced by zidovudine. Ann Intern Med 1990;112:65—6.