DESCRIPCION
La zalcitabina (didesoxicitidina, ddC) es un nucleósido de pirimidina sintético que posee propiedades antirre-trovirales. En junio de 1992, se convirtió en el tercer agente al ser aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por el VIH. Sin embargo, debido a que la monoterapia con zalcitabina ha demostrado ser inferior a la monoterapia con zidovudina (ZDV), zalcitabina fue aprobado para su uso únicamente en combinación con zidovudina. Actualmente, el CDC recomienda que la zalcitabina sea usada como parte de un régimen de tres fármacos que incluye zidovudina más otro inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la proteasa o efavirenz.
Mecanismo de acción: la zalcitabina inhibe la transcriptasa inversa del VIH. Al igual que la zidovudina y la didanosina (ddI), zalcitabina debe ser fosforilada para activarse. A diferencia de los otros fármacos, la zalcitabina se transporta de forma activa dentro de la célula (AZT y ddI entran a través de difusión pasiva). Además, zalcitabina se fosforila más fácilmente. Una vez activada, la zalcitabina compite con el sustrato natural de ADN dirigido por la ARN polimerasa (transcriptasa inversa). Esto termina la síntesis de la cadena. Aunque zalcitabina está indicada sólo para la infección por el VIH, que, al igual que otros antirretrovirales, demuestra cierta actividad contra el virus de la hepatitis B.
Farmacocinética: la zalcitabina se administra por vía oral. Se absorbe bien en el tracto GI, pero existe una considerable variación individual. En los adultos con infecciones por el VIH, alcanza concentraciones plasmáticas máximas 0,5-2 horas después de la administración oral. La zalcitabina es estable en el plasma y es resistente a metabolismo de primer paso en el hígado. Su biodisponibilidad media es de 70-88%. Cuando se administra con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas son aproximadamente 40% más bajas y no se alcanzan hasta 1,6 horas después de la dosis oral. En el líquido cefalorraquídeo, las concentracions son 9-37% de de la concentración plasmática existente. La semi-vida plasmática en adultos infectados por el VIH es 1,2 a 2 horas.
Cerca del 60-70% de una dosis oral o el 75% de la dosis IV se elimina en la orina dentro de las 24 horas. Menos de 10% de una dosis oral aparece en las heces.
En los pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas pueden incrementarse y la eliminación se prolonga. La semi-vida de eliminación puede llegar a ser de hasta 8,5 horas en estos pacientes.
INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Para
el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en combinación
con otros agentes antirretrovirales:
• en adultos o adolescentes sintomáticos, adultos o adolescentes asintomáticos con un recuento de CD4 < 350/mm3, o pacientes asintomáticos con conteos de CD4 > 350/mm3 y niveles en plasma de copias de del ARN del VIH > 30000> 55000 bDNA o RT-PCR.
Administración oral:
- Adultos y adolescentes: 0,75 mg por vía oral tres veces al día en combinación con zidovudina más un inhibidor de la proteasa (por ejemplo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir SGC, o ritonavir más saquinavir) o efavirenz. No se recomienda la monoterapia con zalcitabina. Los adolescentes en la pubertad temprana (Tanner I-II) deben ser tratados con dosis pediátricas. Un régimen alternativo es zalcitabina en combinación con zidovudina más un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa distinto (NNRTI) (por ejemplo, nevirapina o delavirdina), más efavirenz. El uso de 2 NRTI por sí solos o en combinación con saquinavir no suprime la viremia por debajo de los niveles detectables y sólo debe utilizarse si el tratamiento más potente no es posible. No se recomienda el uso de zalcitabina en combinación con didanosina, lamivudina, estavudina. Si la zalcitabina se discontinúadebido a síntomas progresivos de neuropatía periférica y esta se resuelve o mejora sustancialmente, la zalcitabina puede ser utilizada de nuevo al 50% de la dosis normal (0.375 mg cada 8 horas).
• en niños con síntomas clínicos o evidencia de inmunosupresión de <12 meses, o en niños asintomáticos > 1 año con el estado inmune normal a menos que otros factores que favorecen el aplazamiento del tratamiento:
Administración oral:
- Niños y lactantes: 0,01 mg / kg PO cada 8 horas (rango: 0,005-0,01 mg / kg por vía oral cada 8 horas) en combinación con zidovudina y un inhibidor de la proteasa (por ejemplo, nelfinavir o ritonavir)). La nevirapina en combinación con zalcitabina y zidovudina puede ser utilizado como un régimen alternativo
- Neonatos: no se han establecido las dosis más adecuadas.
Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina> 40 ml / min: no es necesario ajustar la dosis. Aclaramiento de creatinina 10-40 ml / min: ampliar el intervalo de dosificación de cada 12 horas. Aclaramiento de creatinina <10 ml / min: ampliar el intervalo de dosificación de cada 24 horas.
NOTA: zalcitabina, ddC, ha sido designado fármaco huérfano por la FDA para esta indicación
CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES
La zalcitabina está contraindicada en pacientes con neuropatía periférica moderada a severa y debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar este tipo de neuropatía, incluyendo pacientes con recuentos bajos de CD4 (por ejemplo, recuentos de CD4 < 50 células/mm3), diabetes mellitus, lpérdida de peso y/o pacientes que reciban zalcitabina concomitantemente con otros agentes que tienen un potencial para causar neuropatía periférica. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a estos pacientes. Si un paciente desarrolla neuropatía mientras recibe zalcitabina, el fármaco debe ser retirado.
La zalcitabina se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis o elevación de la amilasa sérica, en pacientes con hipertrigliceridemia, en pacientes con antecedentes de alcoholismo, o en pacientes que reciben nutrición parenteral.
Debido a que la zalcitabina es potencialmente hepatotóxica, que debe ser usado con precaución en pacientes con historial de enfermedad hepática o antecedentes de abuso de alcohol.
Se han descrito acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de análogos de nucleósidos antirretrovirales solos o en combinación, incluyendo la zalcitabina. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. Se deben tomar precauciones cuando se administre zalcitabina a cualquier paciente, particularmente aquellos con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Además, se han notificado casos raros de insuficiencia hepática posiblemente relacionadas con una hepatitis B subyacente en pacientes tratados con zalcitabina. El tratamiento con zalcitabina debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad, que puede incluir esteatosis, aún en la ausencia de enzimas hepáticas elevadas. Se recomienda la interrupción del fármaco si las pruebas de función hepática superan > 5 veces el límite superior de la normalidad.
Debido zalcitabina se elimina por vía renal, se deben utilizar dosis más bajas en pacientes con insuficiencia renal.
La zalcitabina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, aunque, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia de combinación deben continuar con su régimen. No hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico de los fármacos antirretrovirales cuando se administran en las primeras 10 a 12 semanas de gestación.
Si la mujer decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos deben ser detenidos y reintroducidos al mismo tiempo para evitar el desarrollo de resistencia.
Para las mujeres que no reciben la terapia antirretroviral en el momento de la detección del embarazo, la conveniencia de la terapia antirretroviral debe basarse en los mismos criterios que los utilizados para las personas no embarazadas. Las mujeres que están en el primer trimestre del embarazo pueden considerar retrasar el inicio del tratamiento hasta después de 10-12 semanas de gestación.
El régimen de quimioprofilaxis con zidovudina se debe recomendar a todas las mujeres embarazadas infectadas por el VIH para reducir el riesgo de transmisión perinatal.
Para las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral en las que el embarazo se reconoce después del primer trimestre, se debe continuar la terapia antirretroviral. En cualquier mujer embarazada infectada con el VIH, si el tratamiento antirretroviral actual no contiene zidovudina, se recomienda la adición de zidovudina o sustitución de zidovudina por otro NRTI después de 14 semanas de gestación.
Los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa inducen una disfunción mitocondrial. Se ha sugerido una asociación de la disfunción mitocondrial en bebés expuestos en el útero a antirretrovirales ha sugerido, pero no se ha establecido con certeza. El desarrollo de la enfermedad mitocondrial grave o mortale en estos lactantes parece ser extremadamente rara, y son limitados loa datos sobre toxicidades potenciales en los bebés cuyas madres han recibido terapia antirretroviral combinada. Se recomienda un control más intensivo de los parámetros hematológicos y electrolitos durante las primeras semanas de vida en estos niños.
Las madres infectadas por el VIH deben recibir instrucciones de no amamantar, incluso si están recibiendo zalcitabina. Aunque la seguridad y eficacia no se han determinado completamente para su uso en niños menores de 14 años, los datos preliminares indican que la zalcitabina es bien tolerado en los niñps de 6 meses a 13 años de edad. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en los recién nacidos.
Al igual que con todos los otros agentes antirretrovirales, se puede desarrollar resistencia a los antimicrobianos cuando zalcitabina se utiliza ya sea sola o en combinación con otros agentes. No se recomienda la monoterapia con zalcitabina. La resistencia cruzada entre los inhibidores de la transcriptasa inversa e los inhibidores de la proteasa es poco probable debido a que están involucrados diferentes objetivos enzimáticos.
INTERACCIONES
Los aminoglucósidos parenterales, la anfotericina B, y el foscarnet pueden aumentar la toxicidad de zalcitabina mediante la reducción de su aclaramiento renal. Debido a la monoterapia con zalcitabina se ha demostrado que ser inferior a la zidovudina, zalcitabina se debe utilizar en combinación con zidovudina.
REACCIONES
ADVERSAS
La neuropatía periférica es la toxicidad más frecuente y limitante de la dosis que se produce durante los tratamientos con zalcitabina. La incidencia de este tipo de neuropatía periférica ha sido hasta del 50%, si bien las nuevas estrategias de dosificación alterna de zalcitabina con zidovudina cada mes permiten reducir la tasa de incidencia al 14 a 21%. Los síntomas comienzan como un hormigueo o ardor en las manos o en los pies y, si el medicamento no se interrumpe, progresan a dolores y síntomas continuos. Los síntomas se pueden resolver si zalcitabina se interrumpe.
Se ha producido en un número significativo de pacientes tratados con zalcitabina ulceración oral y esofágica. Estas reacciones parecen ser diferentes de la irritación local que tiene lugar con la zidovudina si las cápsulas no se tragan con suficiente líquido.
Se han reportado miocardiopatías durante los tratamientos con inhibidores de la transcriptasa inversa. Debido a que la sustitución de una agente por otro no puede aliviar el problema, se deben controlar los pacientes para prevenir empeoramiento del gasto cardíaco durante la terapia con zalcitabina, especialmente si tienen un historial de esta reacción adversa.
La hepatotoxicidad, que se manifiesta través de una elevación de las enzimas hepática, se ha producido en el 10% de los pacientes que recibieron zalcitabina. Se han reportado casos raros de fallo hepático y muerte posiblemente relacionados con una hepatitis B subyacente. También se han reportado acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, incluyendo la zalcitabina. Si un paciente desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad mientras recibe zalcitabina, el fármaco debe ser descontinuado.
Se han producido diversas reacciones musculoesqueléticos durante el tratamiento con zalcitabina incluyendo artralgia, mialgia y la miositis.
Se han presentado erupciones cutáneas (incluyendo erupción maculopapular, foliculitis, y eritema) y prurito han sido en más o menos el 8% de los pacientes tratados con zalcitabina. Además, ha habido otros informes de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilactoides o urticaria.
Se ha producido pancreatitis durante la terapia con zalcitabina, si bien la incidencia es menor que con didanosina (ddI).
Aunque la depresión de la médula ósea con zalcitabina es mucho menos grave que con zidovudina, se han reportado leucopenia, neutropenia, y/o anemia en 3-12% de los pacientes. Debido a zalcitabina y zidovudina son utilizadas en combinación, se puede producir una toxicidad aditiva.
La zalcitabina se ha asociado con clastogenesis en estudios con animales. Sin embargo la zalcitabina no mostró evidencia de mutogenesis en pruebas de Ames y otros ensayos.
Los linfomas pueden ser una consecuencia de la infección por VIH, probablemente por la inmunosupresión prolongada. Sin embargo, una asociación entre la aparición de linfoma y la terapia anti-retroviral no puede ser excluida.
PRESENTACION
HIVIDd® comp. 0,75 y 0375 mg Zalcitabina, ddC
Zalcitabina Lazar, comp 0.75 mg
REFERENCIAS
- Skowron G, Bozette SA, Lim L et al. Alternating and intermittent regimens of zidovudine and dideoxycytidine in patients with AIDS or AIDS-related complex. Ann Intern Med 1993;118:321—30.
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