| |
DESCRIPCION
La vareniclina
es un agonista parcial selectivo para los subtiposr nicotínicos a4ß2 para acetilcolina. Se utiliza
para el tratamiento del síndrome de abstinencia en los sujetos
que quieren dejar de fumar.
Mecanismo
de acción: la vareniclina, se une con una alta afinidad y
selectividad a los receptores neuronales para acetilcolina de tipo nicotinico
a4ß2, donde actua como un agonista
parcial con menor eficacia intrinseca que la nicotina, y con actividad
antagonista en presencia de nicotina.
Los estudios electrofisiologicos in vitro y los estudios neuroquimicos
in vivo han demostrado que vareniclina se une a los receptores neuronales
para acetilcolina de tipo nicotinico a4ß2
y estimula una actividad mediada por el receptor, pero a un nivel significativamente
mas bajo que la nicotina. La nicotina compite por el mismo punto de
union para el de la vareniclina, pero esta tiene mayor afinidad, y por
bloquear la capacidad de la nicotina para activar totalmente los receptores a4ß2 y el sistema dopaminergico mesolimbico,
el mecanismo neuronal implicado en el hábito de fumar. El efecto
final es aliviar los sintomas del ansia de fumar y la abstinencia de
tabaco.
Farmacocinética: después de una dosis oral, las concentraciones máximas
de vareniclina ocurren generalmente a las 3-4 horas. Después
de la administración de dosis múltiples orales a voluntarios
sanos, se alcanzan las condiciones de estado estacionario a los 4 días.
La absorción es prácticamente completa después
de la administración oral y la disponibilidad sistémica
es alta y no es afectada por los alimentos. La farmacocinética
de la varecilina es lineal dentro del rango de dosis terapeúticas.
La vareniclina
se distribuye en los tejidos, incluyendo el cerebro. El volumen aparente
de distribución es 415 litros (% CV = 50) en estado estacionario.
La unión de vareniclina a proteína plasmática es
baja (< 20%). En roedores, vareniclina atraviesa la placenta y se
excreta en la leche.
La vareniclina
prácticamente no se metaboliza siendo el 92% excretado sin alteraciones
en la orina y el resto como metabolitos N-carbamoil-glucurónido
de vareniclina e hidroxi-vareniclina. En la circulación sistémica
la vareniclina supone el 91% de la dosis.
Los estudios in vitro demuestran que vareniclina no inhibe ninguna de
las enzimas del citocromo P450: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 y 3A4/5. En hepatocitos humanos in vitro, vareniclina tampoco induce
la actividad de los enzimas del citocromo P450 CYP1A2 y 3A4. Por tanto,
es poco probable que vareniclina modifique la farmacocinética
de aquellos compuestos que se metabolizan principalmente a través
de las enzimas del citocromo P450.
La semivida de eliminación de vareniclina es de aproximadamente
24 horas. La eliminación renal de vareniclina se produce principalmente
por la filtración glomerular junto con secreción tubular
activa a través del transportador catiónico orgánico,
OCT2.
Toxicidad:
se han llevado a cabo estudios de carcinogésis de dos años
de duración en ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley. No hubo evidencia
de un efecto carcinogénico en ratones tratados con dosis de hasta
20 mg/kg/día (47 veces la exposición diaria máxima
recomendada en humanos basada en el AUC). Las ratas fueron tratadas
con vareniclina (1, 5, y 15 mg/kg/día): en los machos la incidencia
de hibernoma (tumor de la grasa marrón) se incrementaron con
la dosis. La relevancia clínica de este hallazgo para los humanos
no se ha establecido. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratas
hembras.
La vareniclina no es genotóxica, con o sin activación
metabólica, en los siguientes ensayos: ensayo de mutación
bacteriana de Ames; ensayo CHO / HGPRT de mamífero, test de aberraciones
citogenéticas in vivo en médula ósea de ratas e
in vitro en linfocitos humanos.
No hubo evidencia de alteración de la fertilidad en ratas Sprague-Dawley
machos o hembras que recibieron vareniclina succinato en dosis de hasta
15 mg/kg/día. . Sin embargo, se observó una disminución
de la fecundidad en las crías de ratas preñadas que se
les administró vareniclina en una dosis oral de 15 mg/kg/día.
Esta disminución de la fertilidad en la descendencia de las ratas
hembra tratadas no fue evidente en una dosis oral de 3 mg/kg/día
(equivalente 9 veces la exposición diaria máxima recomendada
en humanos).
|
|
| |
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
La vareciclina
está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco
o a cualquiera de los componentes de su formulación.
Se han
reportado eventos neuropsiquiátricos graves, incluyendo depresión,
ideas de suicidio, intento de suicidio y suicidio consumado en pacientes
tratados con vareciclina. Algunos casos pueden haber estado complicados
por los síntomas de abstinencia de la nicotina en los pacientes
que dejaron de fumar. El estado de ánimo depresivo puede ser
un síntoma de la abstinencia de nicotina. La depresión,
raras veces incluyendo ideación suicida, está a veces
presente en los fumadores que están intentando dejar de fumar
sin medicamentos. Sin embargo, algunos de estos síntomas se han
producido en pacientes tratados con vareciclina que continuaron fumando.
Todos los pacientes que están siendo tratados con vareciclina
deben ser controlados en lo que se refiere as síntomas neuropsiquiátricos,
incluyendo cambios en el comportamiento, hostilidad, agitación,
estado de ánimo deprimido y eventos relacionados con el suicidio,
incluyendo ideación, comportamiento, y de intento de suicidio.
En algunos casos estos síntomas se han producido después
de la discontinuación del tratamiento co vareciclina.
Estos eventos han ocurrido en pacientes con y sin enfermedad psiquiátrica
preexistente. Los pacientes con enfermedades psiquiátricas graves,
como esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor no
participaron en los estudios previos, y no se ha establecido la seguridad
y eficacia de la vafreciclina en estos pacientes.
Los
riesgos de la vareciclina deben sopesarse frente a los beneficios de
su uso. La vareciclina ha demostrado aumentar la probabilidad de la
abstinencia de fumar durante un año en comparación con
el tratamiento con placebo. Los beneficios para la salud de dejar de
fumar son inmediatos y sustanciales.
Se han
notificado convulsiones en pacientes con y sin antecedentes de epilepsia.
La vareciclina debe utilizarse con cautela en pacientes con antecedentes
de crisis epilépticas u otras afecciones que puedan dar lugar
a una disminución del umbral convulsivo.
|
|
| |
INTERACCIONES
Los estudios
in vitro demuestran que la vareniclina a concentraciones terapéuticas
no inhibe las proteínas renales humanas transportadoras. Por
lo tanto, es improbable que los principios activos que se eliminan por
secreción renal . No se han obtenido interacciones clínicamente
significaticas con metformina: Vareniclina no afectó la farmacocinética
de metformina, digoxina, warfarina, y bupropión.
La administración
concomitante de cimetidina y de vareniclina incrementó la exposición
sistémica de vareniclina en un 29%, debido a la reducción
en su eliminación renal . En sujetos con la función renal
normal o en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada no
se recomienda ningún ajuste de dosis basado en la administración
concomitante de cimetidina. En pacientes con insuficiencia renal grave,
debe evitarse el uso concomitante de cimetidina y vareniclina.
Cuando se administró concomitantemente vareniclina y nicotina
en un parche transdérmico (TSN) a los fumadores durante 12 días,
se observó una disminución estadísticamente significativa
de la presión arterial sistólica (media 2,6 mmHg) medida
en el último día del estudio. En este estudio, la incidencia
de náuseas, dolor de cabeza, vómitos, mareos, dispepsia
y fatiga fue mayor para la combinación que para la administración
única de TSN.
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la vareniciclina en
combinación con otras terapias distintas para la deshabituación
tabáquica.
|
|
| |
REACCIONES
ADVERSAS
La deshabituación
tabáquica, ya sea con o sin tratamiento, se asocia con varios
síntomas. Por ejemplo, se han descrito disforia o depresión;
insomnio, irritabilidad, frustración o ira; ansiedad; dificultades
para concentrarse; inquietud; disminución en el ritmo cardíaco;
aumento del apetito o aumento del peso corporal en pacientes que intentan
dejar de fumar.
Los ensayos clínicos incluyeron aproximadamente 4.000 pacientes
tratados con vareniclina durante un periodo de hasta un año (
En general, cuando ocurrieron reacciones adversas, estas se iniciaron
durante la primera semana de tratamiento, tuvieron generalmente una
gravedad de leve a moderada.
La tasa
de discontinuación de tratamiento por reacciones adversas fue
el 11,4% para vareniclina comparado con el 9,7% para placebo. En este
grupo, la tasa de discontinuación de tratamiento para las reacciones
adversas más frecuentes en los pacientes tratados con vareniclina
fue tal y como se lista a continuación: náuseas (2,7%
frente a 0,6% para placebo), dolor de cabeza (0,6% frente a 1,0% para
placebo), insomnio (1,3% frente a 1,2% para placebo) y sueños
anormales (0,2% frente a 0,2% para placebo).
Las reacciones
adversas clasificadas por frecuencias y órganos/sistemas son
- Infecciones
e infestaciones: poco frecuentes: bronquitis,
nasofaringitis, sinusitis, infección fúngica, infección
viral
- Trastornos
del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: aumento del apetito; poco frecuentes:
anorexia, disminución del apetito, polidipsia, hiperglucemia,
diabetes mellitus
- Trastornos
psiquiátricos: muy frecuentes:
sueños anormales, insomnio; poco frecuentes:
reacción de pánico, disforia, bradifrenia, pensamiento
anormal, inquietud, cambios de humor, depresión*, ansiedad*,
alucinaciones*, libido aumentada, libido disminuida, ideación
suicida, psicosis, agresión, comportamiento anormal, sonambulismo.
- Trastornos
del sistema nervioso: muy frecuentes:
cefalea; frecuentes: Somnolencia, mareos,
disgeusia: raros: convulsiones, hipertonía,
disartria, temblor, coordinación anormal, letargo, hipoestesia,
hipogeusia, accidente cerebrovascular.
- Trastornos
oculares: poco frecuentes: escotoma,
decoloración escleral, dolor ocular, midriasis, fotofobia,
miopía, aumento del lagrimeo
- Trastornos
del oído y del laberinto: poco frecuentes: tinnitus
- Trastornos
cardiovasculares: poco frecuentes: Fibrilación
auricular, palpitaciones, depresión del segmento ST del electrocardiograma,
amplitud disminuida de la onda T del electrocardiograma, frecuencia
cardíaca aumentada; infarto de miocardio, aumento en presión
arterial
- Trastornos
respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco
frecuentes: Disnea, tos, congestión de las vías
respiratorias, ronquera, dolor faringolaríngeo, irritación
de garganta, congestión de los senos, goteo postnasal, rinorrea,
ronquido
- Trastornos
gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas; frecuentes: vómitos, estreñimiento,
diarrea, distensión abdominal, molestias estomacales, dispepsia,
flatulencia, sequedad bucal; poco frecuentes: hematemesis, hematoquezia, gastritis, enfermedad de reflujo
gastroesofágico, dolor abdominal, cambios en los hábitos
intestinales, heces anormales, eructación, estomatitis aftosa,
dolor gingival, lengua saburral
- Trastornos
de la piel y del tejido subcutáneo: poco
frecuentes: erupción cutánea generalizada, eritema,
prurito, acné, hiperhidrosis, sudores nocturnos; reacciones
cutáneas graves, incluyendo Síndrome de Stevens Johnson
y eritema multiforme, angioedema
- Trastornos
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: poco
frecuentes: rigidez de articulaciones, espasmos musculares,
dolor de la pared torácica, costocondritis
- Trastornos
renales y urinarios: poco frecuentes:
glucosuria, nocturia, poliuria
- Trastornos
del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes:
menorragia, secreción vaginal, disfunción sexual
- Trastornos
generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes:
fatiga; poco frecuentes: molestias de
pecho, dolor de pecho, pirexia, sensación de frío, astenia,
trastorno del ritmo de sueño circadiano, malestar, quiste
- Otras
reacciones adversas: poco frecuentes:
Prueba anormal de función hepática, recuento de plaquetas
disminuido, semen anormal, proteína C-reactiva aumentada, calcio
en sangre disminuido, aumento del peso corporal
|
|
| |
REFERENCIAS
- Hajek P, Smith
KM, Dhanji AR, McRobbie H. IIs a combination of varenicline and nicotine
patch more effective in helping smokers quit than varenicline alone?
A randomised controlled trial. BMC Med. 2013 May 29;11:140.
- Liberman JN,
Lichtenfeld MJ, Galaznik A, Mastey V, Harnett J, Zou KH, Leader JB,
Kirchner HL. Adherence to varenicline and associated smoking cessation
in a community-based patient setting.J Manag Care Pharm. 2013 Mar;19(2):125-31.
- Svanström
H, Pasternak B, Hviid A. Use of varenicline for smoking cessation
and risk of serious cardiovascular events: nationwide cohort study.
BMJ. 2012 Nov 8;345:e7176
- Pachas GN, Cather
C, Pratt SA, Hoeppner B, Nino J, Carlini SV, Achtyes ED, Lando H,
Mueser KT, Rigotti NA, Goff DC, Evins AE. Varenicline for Smoking
Cessation in Schizophrenia: Safety and Effectiveness in a 12-Week,
Open-Label Trial. J Dual Diagn. 2012;8(2):117-125.
- Ashare RL, Tang
KZ, Mesaros AC, Blair IA, Leone F, Strasser AA. Effects of 21 days
of varenicline versus placebo on smoking behaviors and urges among
non-treatment seeking smokers. J Psychopharmacol. 2012 Oct;26(10):1383-90
- Prochaska JJ,
Hilton JF. Risk of cardiovascular serious adverse events associated
with varenicline use for tobacco cessation: systematic review and
meta-analysis. BMJ. 2012 May 4;344:e2856. doi: 10.1136/bmj.e2856.
Review.
- Yousefi MK,
Folsom TD, Fatemi SH. A Review of Varenicline's Efficacy and Tolerability
in Smoking Cessation Studies in Subjects with Schizophrenia. J Addict
Res Ther. 2011 Dec 20;S4(1
- Rennard S, Hughes
J, Cinciripini PM, Kralikova E, Raupach T, Arteaga C, St Aubin LB,
Russ C; Flexible Quit Date Study Group. A randomized placebo-controlled
trial of varenicline for smoking cessation allowing flexible quit
dates. Nicotine Tob Res. 2012 Mar;14(3):343-50
- Leung LK, Patafio
FM, Rosser WW. Gastrointestinal adverse effects of varenicline at
maintenance dose: a meta-analysis. BMC Clin Pharmacol. 2011 Sep 28;11:15.
doi: 10.1186/1472-6904-11-15. Review.
|
|
Ayuda
para dejar de fumar
