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DESCRIPCION El vardenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del GMP-cíclico, principal fosfodiesterasa en el cuerpo cavernoso humano. Se utiliza en el tratamiento de la disfunción eréctil, siendo similar al sildenafilo y al tadalafino. Mecanismo de acción: la erección del pene es un proceso hemodinámico. Durante la estimulación sexual, se libera óxido nítrico, que activa la enzima guanilatociclasa, lo que da lugar a un aumento del nivel de guanosina monofosfato cíclica (GMPc) en el cuerpo cavernoso. Esto a su vez, produce la relajación del músculo liso, permitiendo una mayor afluencia de sangre al pene. El nivel de GMPc se regula mediante la tasa de síntesis vía guanilatociclasa y la tasa de degradación por parte de las fosfodiesterasas hidrolizantes. En el pene, la fosfodiesterasa más importante el la de tipo 5 (PDE5) que es bloqueada de forma selectiva por el vardenafilo. La consecuencia de este bloqueo de la hidrólisis del GMPc es un aumento de sus niveles tisulares, y, por tanto la relajación de los músculos lisos vasculares de los cuerpos cavernosos. Dado que es necesaria una estimulación sexual para iniciar la liberación local de NO, el efecto inhibidor del vardenafilo sobre la PDE5 no tiene lugar en ausencia de esta. La PDE5 se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos, en el músculo liso vascular y visceral, en el músculo esquelético, las plaquetas, los riñones, pulmones, cerebelo y páncreas. El tadalafilo es entre 15 y 1000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas como la PDE3 que se encuentra sobre todo en el corazón y los vasos sanguíneos o la PDE7 que se encuentra en la retina. Por esta razón, las dosis que bloquean las PRD5 no afectan a las restantes fosfodiesterasa, con lo que el vardenafilo ejerce su efecto sobre la disfunción eréctil sin producir efectos secundarios adversos. Farmacocinética: el vardenafilo se absorbe rápidamente, obteniéndose en algunos casos las concentraciones plasmáticas máximas incluso a los 15 minutos después de la administración oral. Sin embargo, la mayoría de las veces, las concentraciones plasmáticas máximas se consiguen entre los 30 y los 120 minutos (después de la administración oral en ayunas). La biodisponibilidad oral absoluta media es del 15%. La farmacocinética del vardenafilo es lineal tras su administración oral, el AUC y la Cmax aumentando forma casi proporcional a la dosis dentro del rango de dosis recomendado (5 – 20 mg). Al administrar vardenafilo con una comida con un alto contenido en grasas (57%) la absorción se retrasa y la Cmax disminuye en un 20%, pero la biodisponibilidad global no es afectada. El
volumen medio de distribución en estado de equilibrio (steady
state) del vardenafilo es de 208 l, indicando una Noventa minutos después de una dosis oral de vardenafilo, no no más del 0.00012% de la dosis administrada puede aparecer en el semen de los pacientes. El vardenafilo se metaboliza predominantemente en el hígado a través del citocromo P450 isoforma (CYP) 3A4, con una cierta contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. El metabolito más importante (M1) muestra una selectividad hacia la fosfodiesterasa tipo 5 como el fármaco nativo, siendo su potencia un 25%, contribuyendo en las propiedades farmacológicas del vardenafilo en un 7%. El vardenafilo se excreta predominantemente en las heces (90-95% de la dosis) siendo su semi-vida de eliminación de 4 a 5 horas. En los mayores de 65 años, el metabolismo hepático se reduce, aumentando la AUC y la Cmax en el 52 y 34% en comparación con los voluntarios más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30 – 80 ml/min), la farmacocinética de vardenafilo fue similar a la registrada en un grupo control con una función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) el valor medio del AUC aumenta un 21% y el valor medio de la Cmax disminuye en un 23%, en comparación con voluntarios sin insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y B), el aclaramiento de vardenafilo se reduce de forma proporcional al grado de insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), los valores medios de AUC y Cmax aumentan un 17% y 22%, respectivamente, en comparación con los individuos de control sanos. En pacientes con insuficiencia moderada (Child-Pugh B), los valores de AUC y Cmax aumentan un 160% y 133%, respectivamente, en comparación con los individuos de control sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de vardenafilo en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Toxicidad: en base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción, el vardenafilo no representa ningún riesgo potencial pare el ser humano. INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral
Las dosis de vardenafilo no deben exceder los 5 mg si el paciente se encuentra bajo tratamiento con fármacos que inhiben el CYP 3A4. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El vardenafilo está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad a vardenafilo o a cualquiera de los componentes. El vardenafilo no se debe administrar concomitantemente con nitratos o con los dadores de óxido nítrico (como el nitrito de amilo). No deben utilizarse fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres para los que no es recomendable la actividad sexual (por ejemplo, pacientes con enfermedades cardiovasculares graves, como angina de pecho inestable, o con insuficiencia cardiaca grave [New York Heart Association III ó IV]). No se dispone información adicional, sobre el uso del vardenafilo en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), insuficiencia renal terminal que requiera diálisis, hipotensión (presión arterial <90/50 mmHg), historia reciente de accidente isquémico cerebral o infarto de miocardio (en los últimos 6 meses), angina de pecho inestable y enfermedades hereditarias degenerativas de la retina conocidas, tales como retinitis pigmentosa. Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, se debe considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe cierto grado de riesgo cardiaco asociado con la actividad sexual. El vardenafilo tiene propiedades vasodilatadoras que dan lugar a disminuciones leves y transitorias de la presión arterial . Los pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, como por ejemplo, estenosis aórtica o estenosis subaórtica hipertrófica idiopática, pueden ser sensibles al efecto de los vasodilatadores, incluyendo los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5. Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil se deben utilizar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con antecedentes que puedan predisponer a priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia). Se ha demostrado que dosis únicas de 10 mg y 80 mg de vardenafilo por vía oral prolongan el intervalo QTc en una media de 8 mseg y 10 mseg, respectivamente. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo y no puede generalizarse a todo tipo de pacientes en cualquier circunstancia, ya que dependerá de los factores de riesgo y susceptibilidad individual que pueden presentarse en un determinado paciente en un momento dado. Es importante evitar la administración de fármacos que puedan prolongar el intervalo QTc, como vardenafilo, en pacientes con factores de riesgo importantes, como por ejemplo, hipopotasemia, prolongación congénita del intervalo QT, administración concomitante de medicamentos antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona o sotalol). No se ha estudiado el uso de vardenafilo en pacientes con lesión medular u otras enfermedades del sistema nervioso central, en pacientes con deseo sexual hipoactivo, pacientes que han sido sometidos a cirugía de pelvis (excepto prostatectomía con preservación bilateral de la inervación), pacientes con traumatismo pélvico y los que han recibido radioterapia. Estudios in vitro con plaquetas humanas indican que vardenafilo por sí solo no posee efectos antiagregantes. Sin embargo, a concentraciones altas (supraterapéuticas), vardenafilo potencia el efecto antiagregante del dador de óxido nítrico, nitroprusiato sódico. En humanos, el vardenafilo tomado solo o en asociación con el ácido acetilsalicílico no afecta el tiempo de hemorragia. No existen datos de seguridad sobre la administración de vardenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, vardenafilo sólo debe administrarse a estos pacientes tras una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo. INTERACCIONES El
vardenafilo se metaboliza principalmente por enzimas hepáticas
vía citocromo P450 (CYP) isoforma La administración conjunta de indinavir (800 mg tres veces al día), un inhibidor de la proteasa del VIH e inhibidor potente del CYP3A4, con vardenafilo (10 mg) produjo un aumento de 16 veces en el AUC de vardenafilo y de 7 veces en la Cmax de vardenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de vardenafilo disminuyeron aproximadamente al 4% del nivel plasmático máximo de vardenafilo (Cmax). De igual forma la administración conjunta de vardenafilo (5 mg) con ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un incremento de 13 veces en la Cmax y de 49 veces en el AUC0-24 de vardenafilo. El ritonavir prolongó significativamente la vida media del vardenafilo hasta 25,7 horas. La administración conjunta de ketoconazol (200 mg), un potente inhibidor del CYP3A4, con vardenafilo (5 mg) produjo un aumento de 10 veces en el AUC de vardenafilo y un aumento de 4 veces en la Cmax de vardenafilo. Aunque no se han realizado estudios de interacción específicos, cabe esperar que el uso concomitante de otros inhibidores potentes del CYP3A4 (tales como itraconazol) produzca niveles plasmáticos de vardenafilo comparables a los producidos por ketoconazol. Debe evitarse el uso concomitante de vardenafilo con inhibidores potentes del CYP3A4, tales como itraconazol y ketoconazol en su forma oral. La administración conjunta de eritromicina (500 mg t.i.d.), un inhibidor del CYP3A4, con vardenafilo (5 mg) produjo un aumento de 4 veces en el AUC de vardenafilo y un aumento de 3 veces en la Cmax. Cuando se utiliza en combinación con eritromicina, puede ser necesario un ajuste de la dosis de vardenafilo. La cimetidina (400 mg b.i.d.), un inhibidor inespecífico del citocromo P450, no tuvo efecto en el AUC y la Cmax al administrarse conjuntamente con vardenafilo (20 mg) a voluntarios sanos. El
zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del CYP3A4
localizado en la pared intestinal; por lo tanto, puede producir pequeños
incrementos en los niveles plasmáticos de vardenafilo. Al administrar conjuntamente vardenafilo (20 mg) y alcohol (nivel máximo medio de alcohol en sangre de 73 mg/dl), no se potenciaron los efectos del alcohol en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, ni tampoco se alteró la farmacocinética de vardenafilo. El vardenafilo (10 mg) no potenció el alargamiento del tiempo de hemorragia causado por el ácido acetilsalicílico (2 x 81 mg). REACCIONES ADVERSAS Por regla general, el vardenafilo es bien tolerado, siendo las reacciones adversas más frecuentes cefaleas y enrojecimientos. Se han descrito las siguientes reacciones adversas:
Se han descrito casos de infarto de miocardio en asociación temporal con el uso de vardenafilo y la actividad sexual, aunque no ha sido posible determinar si el infarto de miocardio estuvo directamente relacionado con la toma de vardenafilo, o con la actividad sexual, o bien, con la enfermedad subyacente del paciente o a una combinación de estos factores. En un estudio de evaluación de la función visual, utilizando dosis de vardenafilo del orden del doble de la dosis máxima recomendada, algunos pacientes presentaron al cabo de 1 hora de la dosificación un trastorno leve y transitorio de la percepción de colores, en los rangos del azul/verde y del morado. Este trastorno mejoró a las seis horas, habiendo desaparecido a las 24 horas. La mayoría de estos pacientes no presentaron síntomas visuales subjetivos.
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PRESENTACION LEVITRA. Comp. 5, 10 y 20 mg. BAYER
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 24 de Agosto de 2005.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Tratamiento de la disfunción eréctil: