|
DESCRIPCION
El
vardenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa
tipo 5 (PDE5) específica del GMP-cíclico, principal fosfodiesterasa
en el cuerpo cavernoso humano. Se utiliza en el tratamiento de la disfunción
eréctil, siendo similar al sildenafilo y al tadalafino.
Mecanismo
de acción: la erección del pene es un proceso
hemodinámico. Durante la estimulación sexual, se libera
óxido nítrico, que activa la enzima guanilatociclasa,
lo que da lugar a un aumento del nivel de guanosina monofosfato cíclica
(GMPc) en el cuerpo cavernoso. Esto a su vez, produce la relajación
del músculo liso, permitiendo una mayor afluencia de sangre al
pene. El nivel de GMPc se regula mediante la tasa de síntesis
vía guanilatociclasa y la tasa de degradación por parte
de las fosfodiesterasas hidrolizantes. En el pene, la fosfodiesterasa
más importante el la de tipo 5 (PDE5) que es bloqueada de forma
selectiva por el vardenafilo. La consecuencia de este bloqueo de la
hidrólisis del GMPc es un aumento de sus niveles tisulares, y,
por tanto la relajación de los músculos lisos vasculares
de los cuerpos cavernosos.
Dado
que es necesaria una estimulación sexual para iniciar la liberación
local de NO, el efecto inhibidor del vardenafilo sobre la PDE5 no tiene
lugar en ausencia de esta. La PDE5 se encuentra en el músculo
liso de los cuerpos cavernosos, en el músculo liso vascular y
visceral, en el músculo esquelético, las plaquetas, los
riñones, pulmones, cerebelo y páncreas. El tadalafilo
es entre 15 y 1000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre
otras fosfodiesterasas como la PDE3 que se encuentra sobre todo en el
corazón y los vasos sanguíneos o la PDE7 que se encuentra
en la retina. Por esta razón, las dosis que bloquean las PRD5
no afectan a las restantes fosfodiesterasa, con lo que el vardenafilo
ejerce su efecto sobre la disfunción eréctil sin producir
efectos secundarios adversos.
Farmacocinética:
el vardenafilo se absorbe rápidamente, obteniéndose en
algunos casos las concentraciones plasmáticas máximas
incluso a los 15 minutos después de la administración
oral. Sin embargo, la mayoría de las veces, las concentraciones
plasmáticas máximas se consiguen entre los 30 y los 120
minutos (después de la administración oral en ayunas).
La biodisponibilidad oral absoluta media es del 15%. La farmacocinética
del vardenafilo es lineal tras su administración oral, el AUC
y la Cmax aumentando forma casi proporcional a la dosis dentro del rango
de dosis recomendado (5 – 20 mg). Al administrar vardenafilo con
una comida con un alto contenido en grasas (57%) la absorción
se retrasa y la Cmax disminuye en un 20%, pero la biodisponibilidad
global no es afectada.
El
volumen medio de distribución en estado de equilibrio (steady
state) del vardenafilo es de 208 l, indicando una
distribución tisular del fármaco. Vardenafilo y su metabolito
principal (M1) se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas
(aproximadamente en un 95% para vardenafilo o M1).
Noventa
minutos después de una dosis oral de vardenafilo, no no más
del 0.00012% de la dosis administrada puede aparecer en el semen de
los pacientes.
El
vardenafilo se metaboliza predominantemente en el hígado a través
del citocromo P450 isoforma (CYP) 3A4, con una cierta contribución
de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. El metabolito más importante
(M1) muestra una selectividad hacia la fosfodiesterasa tipo 5 como el
fármaco nativo, siendo su potencia un 25%, contribuyendo en las
propiedades farmacológicas del vardenafilo en un 7%.
El
vardenafilo se excreta predominantemente en las heces (90-95% de la
dosis) siendo su semi-vida de eliminación de 4 a 5 horas. En
los mayores de 65 años, el metabolismo hepático se reduce,
aumentando la AUC y la Cmax en el 52 y 34% en comparación con
los voluntarios más jóvenes.
En
pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de
creatinina 30 – 80 ml/min), la farmacocinética de vardenafilo
fue similar a la registrada en un grupo control con una función
renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento
de creatinina < 30 ml/min) el valor medio del AUC aumenta un 21%
y el valor medio de la Cmax disminuye en un 23%, en comparación
con voluntarios sin insuficiencia renal.
En
pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh
A y B), el aclaramiento de vardenafilo se reduce de forma proporcional
al grado de insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia
hepática leve (Child-Pugh A), los valores medios de AUC y Cmax
aumentan un 17% y 22%, respectivamente, en comparación con los
individuos de control sanos. En pacientes con insuficiencia moderada
(Child-Pugh B), los valores de AUC y Cmax aumentan un 160% y 133%, respectivamente,
en comparación con los individuos de control sanos. No se ha
estudiado la farmacocinética de vardenafilo en pacientes con
insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Toxicidad:
en base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica,
toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico
y toxicidad en la reproducción, el vardenafilo no representa
ningún riesgo potencial pare el ser humano.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento de la disfunción eréctil:
Administración
oral
- Adultos:
La dosis recomendada es de 10 mg, administrados aproximadamente de
25 a 60 minutos antes de la actividad sexual. En base a la eficacia
y tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 20 mg o disminuir a
5 mg. La dosis máxima recomendada es de 20 mg.
- Ancianos:
se recomienda un primera dosis de 5 mg. En base a la eficacia y tolerabilidad,
la dosis se puede incrementar a 10 mg y después a 20 mg.
Las
dosis de vardenafilo no deben exceder los 5 mg si el paciente se encuentra
bajo tratamiento con fármacos que inhiben el CYP 3A4.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El
vardenafilo está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad
a vardenafilo o a cualquiera de los componentes. El vardenafilo no se
debe administrar concomitantemente con nitratos o con los dadores de
óxido nítrico (como el nitrito de amilo).
No deben utilizarse fármacos para el tratamiento de la disfunción
eréctil en hombres para los que no es recomendable la actividad
sexual (por ejemplo, pacientes con enfermedades cardiovasculares graves,
como angina de pecho inestable, o con insuficiencia cardiaca grave [New
York Heart Association III ó IV]).
No
se dispone información adicional, sobre el uso del vardenafilo
en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), insuficiencia
renal terminal que requiera diálisis, hipotensión (presión
arterial <90/50 mmHg), historia reciente de accidente isquémico
cerebral o infarto de miocardio (en los últimos 6 meses), angina
de pecho inestable y enfermedades hereditarias degenerativas de la retina
conocidas, tales como retinitis pigmentosa.
Antes
de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil,
se debe considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que
existe cierto grado de riesgo cardiaco asociado con la actividad sexual.
El vardenafilo tiene propiedades vasodilatadoras que dan lugar a disminuciones
leves y transitorias de la presión arterial . Los pacientes con
obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo,
como por ejemplo, estenosis aórtica o estenosis subaórtica
hipertrófica idiopática, pueden ser sensibles al efecto
de los vasodilatadores, incluyendo los inhibidores de la fosfodiesterasa
tipo 5.
Los
fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil
se deben utilizar con precaución en pacientes con deformaciones
anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa
o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con antecedentes que puedan
predisponer a priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple
o leucemia).
Se
ha demostrado que dosis únicas de 10 mg y 80 mg de vardenafilo
por vía oral prolongan el intervalo QTc en una media de 8 mseg
y 10 mseg, respectivamente. Se desconoce la relevancia clínica
de este hallazgo y no puede generalizarse a todo tipo de pacientes en
cualquier circunstancia, ya que dependerá de los factores de
riesgo y susceptibilidad individual que pueden presentarse en un determinado
paciente en un momento dado. Es importante evitar la administración
de fármacos que puedan prolongar el intervalo QTc, como vardenafilo,
en pacientes con factores de riesgo importantes, como por ejemplo, hipopotasemia,
prolongación congénita del intervalo QT, administración
concomitante de medicamentos antiarrítmicos clase IA (por ejemplo,
quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona o sotalol).
No
se ha estudiado el uso de vardenafilo en pacientes con lesión
medular u otras enfermedades del sistema nervioso central, en pacientes
con deseo sexual hipoactivo, pacientes que han sido sometidos a cirugía
de pelvis (excepto prostatectomía con preservación bilateral
de la inervación), pacientes con traumatismo pélvico y
los que han recibido radioterapia.
Estudios
in vitro con plaquetas humanas indican que vardenafilo por sí
solo no posee efectos antiagregantes. Sin embargo, a concentraciones
altas (supraterapéuticas), vardenafilo potencia el efecto antiagregante
del dador de óxido nítrico, nitroprusiato sódico.
En humanos, el vardenafilo tomado solo o en asociación con el
ácido acetilsalicílico no afecta el tiempo de hemorragia.
No existen datos de seguridad sobre la administración de vardenafilo
a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica
activa. Por lo tanto, vardenafilo sólo debe administrarse a estos
pacientes tras una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo.
INTERACCIONES
El
vardenafilo se metaboliza principalmente por enzimas hepáticas
vía citocromo P450 (CYP) isoforma
3A4, con cierta contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C.
Por lo tanto, los inhibidores de estas
isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de vardenafilo.
La
administración conjunta de indinavir (800 mg tres veces al día),
un inhibidor de la proteasa del VIH e inhibidor potente del CYP3A4,
con vardenafilo (10 mg) produjo un aumento de 16 veces en el AUC de
vardenafilo y de 7 veces en la Cmax de vardenafilo. A las 24 horas,
los niveles plasmáticos de vardenafilo disminuyeron aproximadamente
al 4% del nivel plasmático máximo de vardenafilo (Cmax).
De
igual forma la administración conjunta de vardenafilo (5 mg)
con ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un incremento
de 13 veces en la Cmax y de 49 veces en el AUC0-24 de vardenafilo. El
ritonavir prolongó significativamente la vida media del vardenafilo
hasta 25,7 horas.
La
administración conjunta de ketoconazol (200 mg), un potente inhibidor
del CYP3A4, con vardenafilo (5 mg) produjo un aumento de 10 veces en
el AUC de vardenafilo y un aumento de 4 veces en la Cmax de vardenafilo.
Aunque
no se han realizado estudios de interacción específicos,
cabe esperar que el uso concomitante de otros inhibidores potentes del
CYP3A4 (tales como itraconazol) produzca niveles plasmáticos
de vardenafilo comparables a los producidos por ketoconazol. Debe evitarse
el uso concomitante de vardenafilo con inhibidores potentes del CYP3A4,
tales como itraconazol y ketoconazol en su forma oral.
La
administración conjunta de eritromicina (500 mg t.i.d.), un inhibidor
del CYP3A4, con vardenafilo (5 mg) produjo un aumento de 4 veces en
el AUC de vardenafilo y un aumento de 3 veces en la Cmax. Cuando se
utiliza en combinación con eritromicina, puede ser necesario
un ajuste de la dosis de vardenafilo.
La
cimetidina (400 mg b.i.d.), un inhibidor inespecífico del citocromo
P450, no tuvo efecto en el AUC y la Cmax al administrarse conjuntamente
con vardenafilo (20 mg) a voluntarios sanos.
El
zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del CYP3A4
localizado en la pared intestinal; por lo tanto, puede producir pequeños
incrementos en los niveles plasmáticos de vardenafilo.
La farmacocinética de vardenafilo (20 mg) no se vio afectada
por la administración conjunta con el antagonista H2, ranitidina
(150-mg-b.i.d.), digoxina, warfarina, glibenclamida, alcohol (nivel
máximo medio de alcohol en sangre de 73 mg/dl) o dosis únicas
de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido
de aluminio). Tampoco se afecta la farmacocinética del vardenafilo
cuando se administra con ácido acetilsalicílico, inhibidores
de la ECA, betabloqueantes, inhibidores débiles del CYP3A4, diuréticos
y fármacos para el tratamiento de la diabetes (sulfonilureas
y metformina).
No existen datos sobre la interacción de vardenafilo con inhibidores
inespecíficos de la fosfodiesterasa como la teofilina o el dipiridamol.
Los alfabloqueantes como la tamsulodina o la terazosina pueden causar
un marcado descenso de la tensión arterial, especialmente hipotensión
postural y síncope. La administración de 5 mg de vardenafilo
a pacientes estabilizados con terazosina produjo en algunos pacientes
hipotensión. Esta reacción adversa no tuvo lugar cuando
el intervalo entre la dosis de vardenafilo y la dosis de terazosina
fue de seis horas. Se recomienda por tanto precaución si se administra
vardenafilo a pacientes bajo tratamiento antihipertensivo.
Al
administrar conjuntamente vardenafilo (20 mg) y alcohol (nivel máximo
medio de alcohol en sangre de 73 mg/dl), no se potenciaron los efectos
del alcohol en la presión arterial y la frecuencia cardíaca,
ni tampoco se alteró la farmacocinética de vardenafilo.
El
vardenafilo (10 mg) no potenció el alargamiento del tiempo de
hemorragia causado por el ácido acetilsalicílico (2 x
81 mg).
REACCIONES
ADVERSAS
Por
regla general, el vardenafilo es bien tolerado, siendo las reacciones
adversas más frecuentes cefaleas y enrojecimientos.
Se
han descrito las siguientes reacciones adversas:
-
de tipo inmunológico: hipersensibilidad (< 0.1%)
-
sobre el sistema nervioso central: cefaleas (> 10%) mareos (1-10%),
somnolencia (<1%)
-
trastornos oculares: Aumento del lagrimeo, cromatopsia, conjuntivitis
(< 1%). Muy raras veces aumento de la presión intraocular
-
alteraciones cardíacas: taquicardia, palpitaciones, angina
de pecho (< 15). Muy raras veces : isquemia miocárdica
-
alteraciones vasculares: enrojecimiento facial (<10%) , hipertensión,
hipotensión, hipotensión ortostática (< 1%)
-
trastornos respiratorios: congestión nasal (>1%), disnea,
epistaxis(< 1%) en muy raras ocasiones edema laríngeo
-
trastornos gastrointestinales : náusea, dispepsia ( >1%),
aumento de las enzimas hepáticas (<1%)
-
trastornos de la piel y de los tejidos blandos: reacción de
fotosensibilidad, edema facial, erupciones cutáneas
-
trastornos Musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: mialgias,
dolor de espalda (< 1%). En muy raras ocasiones, rigidez muscular
Se
han descrito casos de infarto de miocardio en asociación temporal
con el uso de vardenafilo y la actividad sexual, aunque no ha sido posible
determinar si el infarto de miocardio estuvo directamente relacionado
con la toma de vardenafilo, o con la actividad sexual, o bien, con la
enfermedad subyacente del paciente o a una combinación de estos
factores.
En
un estudio de evaluación de la función visual, utilizando
dosis de vardenafilo del orden del doble de la dosis máxima recomendada,
algunos pacientes presentaron al cabo de 1 hora de la dosificación
un trastorno leve y transitorio de la percepción de colores,
en los rangos del azul/verde y del morado. Este trastorno mejoró
a las seis horas, habiendo desaparecido a las 24 horas. La mayoría
de estos pacientes no presentaron síntomas visuales subjetivos.
|
