VINORELBINA EN VADEMECUM

	VINORELBINA
	DESCRIPCION La vinolrebina es un alcaloide antitumoral semisintético derivado de la vincristina y vinblastina, utilizada sola o en combinación con otros fármacos en el tratamiento del cáncer de mama y del cáncer de pulmón. Mecanismo de acción: como los demás alcaloides de la vinca, la vincristina ejerce sus efectos citotóxicos interfiriendo con los microtúbulos que forman los haces mitóticos durante la metafase, interrumpiendo el ciclo celular. Los alcaloides de la vinca se unen a las subunidades a y b de la tubulina en la fase S del ciclo. En consecuencia, la tubulina no se puede polimerizar para formar los microtúbulos que intervienen en varias funciones celulares, entre las que destacan la formación del huso mitótico, el desplazamiento de transmisores en los axones, etc. Las estructuras microtubulares sufren un proceso de agregación en espirales o protofilamentos que experimentan una desintegración creciente. Los puntos de fijación de los alcaloides de la vinca en las subunidades de tubulina son diferentes de los que utilizan los taxanos y la colchicina. El efecto más evidente y principal responsable (aunque quizá no único) de la acción antitumoral de la vincristina es la detención de la mitosis en metafase, con dispersión y desorganización del material cromosómico. El momento de máxima sensibilidad celular a la exposición de los alcaloides de la Vinca es la fase última o tardía de la fase M. La resistencia celular puede deberse a incapacidad de los alcaloides para penetrar en las células por carencia del sistema transportador o a una disminución en la capacidad de fijación a la tubulina. Además de sus efectos sobre la tubulina tienen otros efectos que pueden estar relacionados o no con su actividad sobre la tubulina. Algunos de estos efectos son una competición para el transporte de aminoácidos dentro de las células, la inhibición de la síntesis de purinas, la inhibición de las síntesis de DNA, RNA y proteínas, la inhibición de la glucólisis, y la destrucción de la integridad de la membrana. Las diferencias en los efectos citotóxicos de los diferentes alcaloides de la Vinca pueden ser debidas a diferencias en la retención de las moléculas dentro de la célula cancerosa o a su farmacocinética. La resistencia a la vincristina y otros alcaloides de la vinca se debe a la sobreexpresión por parte de las células tumorales del llamado gen mdr-1 (gen de resistencia multidroga,(MDR) que codifica una glicoproteína de membrana (P-gp) que se comporta como una bomba extractora de moléculas de alcaloides. El grado de resistencia es proporcional a la cantidad de P-gp sintetizada por las células tumorales. La P-gp se expresa en numerosos cánceres incluyendo el carcinoma renal, cáncer de colon, leucemias, mieloma múltiple y linfomas. Existe además un segundo mecanismo de resistencia consistente en la alteración de las subunidades de tubulina, que reducen su afinidad hacia los antitumorales de la vinca y aumentan la resistencia a la desagregación de los microtúbulos. Este mecanismo de resistencia pueden conferir sensibilidad hacia los taxanos que inhiben la desagregación de los microtúbulos. Farmacocinética: después de la administración intravenosa en perfusión de 30 mg/kg administrados en 10-20 minutos, las concentraciones de sangre de vinorelbina disminuyen de forma tri-exponencial con una fase terminal de eliminación lenta. La disminución inicial rápida representa principalmente la distribución del fármaco a los compartimentos periféricos seguido de su metabolismo y excreción durante las fases posteriores. La vinorelbina se une extensamente a las plaquetas y linfocitos humanos, pero sólo en un 13.5% a las proteínas del plasma. La farmacocinética de la vinolrebina es lineal dentro del rango de dosis hasta los 45 mg/m^2. La fase terminal prolongada se debe al relativamente lento flujo de salida de la vinorelbina de los compartimentos periféricos. La semivida de eliminación es de aproximadamente 38 horas. El aclaramiento total es alto: 0,72 L/h/kg (intervalo: 0,32-1,26 L/h/kg) y cercano al flujo sanguíneo hepático. El volumen de distribución en el estado estacionario es amplio: 21,2 L/kg (intervalos: 7,5-39,7 L/kg) mostrando una extensa distribución en los tejidos. Particularmente, la entrada de vinorelbina en los tejidos pulmonares parece ser alta, como se refleja en la media de la proporción tejido/concentraciones plasmáticas. Vinorelbina se metaboliza principalmente por el enzima CYP3A4 del citocromo P450. Todos los metabolitos han sido identificados y ninguno de ellos es activo excepto el 4-O-desacetilvinorelbina, el cual es el principal metabolito detectado en sangre. Tanto la vinorelbina como sus metabolitos se excretan mayoritariante en la bilis, y menos del 20% de la dosis se excreta en la orina. La farmacocinética de vinorelbina no está influenciada por la administración simultánea de cisplatino. Toxicidad: no ha sido estudiado el potencial carcinogénico de la vinorelbina. Sin embargo, se sabe que la vinorelbina afecta al número de cromosomas y, posiblemente a la estructura celular in vivo (se ha observado poliploidía en células de médula ósea de hámsters chino y es positivo el ensayo del micronúcleo en ratones). La vinorelbina no fue mutagénica en el test de Ames y dió resultados poco concluyentes en el ensayo de linfoma de ratón. La importancia de estos resultados de las pruebas a corto plazo para el riesgo humano es desconocido, pero puede asumirse que vinorelbina también puede causar efectos genotóxicos en el hombre (aneuploidía y poliploidía). La vinorelbina no afecta la fertilidad en un grado estadísticamente significativo cuando se administra a ratas ya sea en un régimen de una vez por semana (9 mg/m2, aproximadamente un tercio de la dosis humana) o en días alternos (4,2 mg/m2, aproximadamente un séptimo de la dosis humana) antes y durante el apareamiento. Sin embargo, la administración cada dos semanas durante 13 ó 26 semanas en las ratas macho en dosis de 2,1 y 7,2 mg/m2 dió como resultado una disminución de la espermatogénesis, del tamaño de la próstata y de la secreción de la vesícula seminal. En las hembras, se observó toxicidad embriofetal, tal como retraso del crecimiento intrauterino y retraso en la osificación. A las dosis tóxicas para la madre se observó teratogenicidad (fusión de las vértebras, falta de costillas).
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (estadío 3 ó 4): Administración intravenosa: Adultos: como agente único la dosis normal es 25-30 mg/m², administrada una vez por semana como bolo lento (5-10 minutos) después de diluirse en 20-50 ml de solución salina normal o de solución de glucosa 50 mg/ml (5%), o mediante perfusión corta (20-30 minutos) después de diluirse en 125 ml de solución salina normal o de solución glucosa 50 mg/ml (5%). La administración debe ir seguida siempre por una perfusión de solución salina normal para lavar la vena. En poliquimioterapia, los regímenes de programación van en función del protocolo. Puede usarse la dosis normal (25-30 mg/m²), pero la frecuencia puede reducirse a, por ejemplo, el día 1 y 5 cada tercera semana o el día 1 y 8 cada tercera semana de acuerdo con el régimen. Como agente único en pacientes con cáncer de mama mestastásico (estadío 4), en las que el tratamiento con antraciclina y taxano ha fallado o no es adecuado: Administración intravenosa Adultos: La dosis normal es 25-30 mg/m², administrada una vez por semana como bolo lento (5-10 minutos) después de diluirse en 20-50 ml de solución salina normal o de solución de glucosa 50 mg/ml (5%), o mediante perfusión corta (20-30 minutos) después de diluirse en 125 ml de solución salina normal o de solución glucosa 50 mg/ml (5%). La administración debe ir seguida siempre por una perfusión de solución salina normal para lavar la vena. La dosis máxima tolerada por administración es de 35,4 mg/m² del área de la superficie corporal. Función hepática gravemente reducida: se recomienda precaución y una monitorización cuidadosa de los parámetros hematológicos. La dosis puede ser necesaria una reducción de la dosis. Función renal reducida: no es necesario un ajuste de la dosis. No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La vinorelbina debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Este producto solo debe utilizarse por vía (IV). La administración intratecal de otros alcaloides de la vinca ha dado lugar a muertes. Puede producirse una granulocitopenia severa que resulta en un aumento de la susceptibilidad a la infección. Los recuentos de granulocitos deben ser = 1000 células/mm3 antes de la administración de la vinorelbina. La dosis debe ser ajustada de acuerdo a recuento completo de sangre con diferenciales obtenidos en el día de tratamiento. Es extremadamente importante que la aguja o catéter intravenoso estén posicionados correctamente antes de inyectar la vinorelbina. La extravasación puede resultar necrosis y/o tromboflebitis. La vacuna de la fiebre amarilla está contraindicada en los pacientes tratados con vinolrebia debido al riesgo potencial de enfermedad vacunal sistémica fatal.
	La vinolrebina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de vinorelbina en mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción en animales vinorelbina mostró ser embrio y feto letal, y teratogénica. Este medicamento no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con vinorelbina y si el embarazo se produce durante el tratamiento la paciente debe ser informada sobre los riesgos para el feto y ser monitorizada cuidadosamente. La vinorelbina puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, debe aconsejarse a los hombres que estén siendo tratados con vinorelbina que no conciban un hijo durante y hasta 6 meses tras el tratamiento. Además, la vinolrebina afecta la fertilidad, por lo que se debe solicitar asesoramiento sobre la conservación de esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible. Se desconoce si vinorelbina pasa a la leche materna. La lactancia debe interrumpirse antes de empezar el tratamiento con Vinorelbina.
	INTERACCIONES La CYP3A4 es el principal isoenzima implicada en el metabolismo de vinorelbina, y la combinación con un fármaco que induce (como fenitoína, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, Hypericum perforatum) o inhibe (como itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona) esta isoenzima puede afectar la concentración de vinorelbina. La vinorelbina es un substrato para la P-glicoproteína y el tratamiento concomitante con otros fármacos que inhiben (p.e., ritonavir, claritromicina, ciclosporina, verapamilo, quinidina) o inducen esta proteína de transporte pueden afectar a la concentración de la vinorelbina. Aunque la farmacocinética de vinorelbina no es afectada por la administración simultánea de cisplatino, la incidencia de la granulocitopenia cuando la vinorelbina se utiliza en combinación con cisplatino es significativamente mayor que con un solo agente. Los pacientes que reciben vinorelbina y paclitaxel, secuencial o concomitante, deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de la neuropatía. La administración concomitante de alcaloides de la vinca y mitomicina C puede incrementar el riesgo de broncoespasmo. La administración de vinorelbina a pacientes con radioterapia previa o concomitante puede resultar en un aumento de los efectos sensibilizantes. No se recomienda el uso concomitante de fenitoína y vinorelbina. Existe riesgo de exacerbación de las convulsiones resultante del descenso de la absorción gastrointestinal de fenitoína inducido por la vinorelbina. También, existe riesgo de aumento de la toxicidad por metabolitos y/o reducción de la eficacia de la vinorelbina como resultado del aumento del metabolismo hepático de vinorelbina inducido por la fenitoína. No se recomienda el uso concomitante de la vinolrebina con itraconazol debido al potencial aumento de la neurotoxicidad. La excesiva inmunosupresión producida por ciclosporina o tacrolimus con riesgo de linfoproliferación debe tenerse en consideración. Debido al aumento de riesgo trombótico en pacientes con cáncer, es frecuente el uso de algún tratamiento anticoagulante. La alta variabilidad intra-individual del estado de coagulación durante las enfermedades, y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia anticancerosa requiere, si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales, incrementar la frecuencia de la monitorización del INR (indice internacional normalizado). No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas debido al riesgo de una posible enfermedad sistémica fatal. Este riesgo está incrementado en sujetos que ya padecen inmunosupresión por la enfermedad subyacente. Usar una vacuna inactivada cuando esta exista.
	REACCIONES ADVERSAS El perfil de las reacciones adversas ocasionadas por la vinolrebina es similar cuando se utiliza en monoterapia o en combinación con otros fármacos antineoplásicos. La granulocitopenia es la principal toxicidad limitante de la dosis de vinorelbina. La granulocitopenia fue generalmente reversible y no acumulativa en el tiempo. La tasa más baja de granulocitos tuvo lugar 7 a 10 días después de la dosis, recuperándose los niveles por lo general dentro de los siguientes 7 a 14 días. La granulocitopenia obligó a hospitalizaciones por fiebre y/o sepsis en el 8% de los pacientes, y en el 1% de los casos ser produjeron muertes sépticas. El 18% de los pacientes tratados con vinorelbina recibieron transfusiones de sangre entera y/o glóbulos rojos empaquetados. No se han utilizado factores de crecimiento hematológicos profiláctico de forma rutinaria con la vinorelbina, si bien estos pueden ser administrados a las dosis recomendadas no antes de 24 horas después de la administración de la quimioterapia citotóxica. Los factores de crecimiento no deben ser administrados en el período de 24 horas antes de la administración de la quimioterapia. Las reacciones adversas, clasificadas por sistemas y frecuencias se exponen a continuación: Infecciones e infestaciones: frecuentes: infección bacteriana, viral o fúngica en diferentes sitios; poco frecuentes: sepsis grave junto a otros fallos viscerales; raras: septicemia; muy raras: septicemia complicada, septicemia fatal. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia (grado 3:24,3% y grado 4:27,8% en monoterapia), anemia (grado 3-4:7,4% en monoterapia); frecuentes: trombocitopenia (grado 3-4: 2,5%), neutropenia febril, sepsis neutropénica con potencial desenlace fatal. Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones alérgicas (reacciones de la piel, reacciones respiratorias); raras: reacciones alérgicas sistémicas (anafilaxis, angioedema) Trastornos del metabolismo y la nutrición: raras: hiponatremia; muy raras: secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: trastornos neurológicos (grado 3: 2,6%; G4: 0,1%), pérdida de los reflejos tendinosos profundos; frecuentes: parestesia con síntomas sensoriales y motores; raras: debilidad de las extremidades inferiores, íleo paralítico; muy raros: síndrome de Guillain-Barré Trastornos cardíacos: Raros: Enfermedad cardiaca isquémica como angina de pecho, cambios transitorios en el electrocardiograma, infarto de miocardio; muy raros: taquicardia, palpitaciones y trastornos del ritmo Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: estreñimiento (grado 3-4: 2,7% en monoterapia, grado 3-4: 4,1% en terapia combinada), náuseas, vómitos (grado 3-4: 2,2% en monoterapia), diarrea, estomatitis, esofagitis, anorexia; raros: pancreatitis, íleo paralítico Trastornos hepatobiliares: muy frecuentes: valores de función hepática anormal (bilirrubina total incrementada, fosfatasa alcalina incrementada, aspartato aminotransferasa incrementada, alanina aminotransferasa incrementada). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia (grado >2: 4,1% en monoterapia): frecuentes: Reacciones dermatológicas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: mialgia, artralgia; raros: dolor mandibular Trastornos renales y urinarios: frecuentes: aumento de creatinina Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: fatiga, fiebre, dolor en diferentes localizaciones, astenia, eritema en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, decoloración en el lugar de inyección, flebitis en el lugar de inyección; raros: necrosis en el lugar de inyección.
	No hay antídoto conocido para la sobredosis de vinorelbina. Se han notificado casos de sobredosis que involucran cantidades hasta 10 veces la dosis recomendada (30 mg/m2). Las toxicidades descritas fueron consistentes con los que figuran en las reacciones adversas sección incluyendo íleo paralítico, estomatitis y esofagitis. También se han reportado aplasia de la médula ósea, sepsis, y paresia. Se han producido muertes después de una sobredosis de vinorelbina) En caso de sobredosis, las medidas generales de apoyo, junto con las transfusiones de sangre apropiadas, factores de crecimiento y antibióticos se deben instituir cuando se considere necesario por el médico.
	PRESENTACION NAVELBINA, viales con 10, 20 y 50 mg/vial PIERRE FABRE NAVELBINA, caps. 30 y 50 mg . PIERRE FABRE
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	Monografía creada el 30 de septiembre l de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).