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DESCRIPCION La vincristina es un alcaloide antitumoral extraído de la Vinca rosae Linn, (Catharanthus rosea, hierba de la doncella). La vincristina muestra una estructura química y unos efectos antitumorales similares a los de la vinblastina, pero su toxicidad y espectro de actividad difiere considerablemente. La vincristina nuestra una mayor retención celular, lo que podría explicar su mayor potencia cuando de administra en forma de un bolo, mientras que ambos fármacos muestran la misma citotoxicidad cuando las células son expuestas durante períodos prolongados. El factor limitante de los tratamientos con vincristina es su neurotoxicidad, a diferencia de otros alcaloides de la vinca que son preferentemente mielosupresores. Esta diferencia en el perfil toxicológico de la vincristina se debe a que esta se fija a los microtúbulos de los axones. La vincristina se utiliza en el tratamiento de numerosos procesos malignos como la leucemia linfoblástica aguda, el carcinoma de mama, la enfermedad de Hodgkin, el mieloma múltiple, los sarcomas osteogénicos o de los tejidos blandos y los tumores cerebrales. Mecanismo de acción: como los demás alcaloides de la vinca, la vincristina ejerce sus efectos citotóxicos interfiriendo con los microtúbulos que forman los haces mitóticos durante la metafase, interrumpiendo el ciclo celular. Los alcaloides de la vinca se unen a las subunidades a y b de la tubulina en la fase S del ciclo. En consecuencia, la tubulina no se puede polimerizar para formar los microtúbulos que intervienen en varias funciones celulares, entre las que destacan la formación del huso mitótico, el desplazamiento de transmisores en los axones, etc. Las estructuras microtubulares sufren un proceso de agregación en espirales o protofilamentos que experimentan una desintegración creciente. Los puntos de fijación de los alcaloides de la vinca en las subunidades de tubulina son diferentes de los que utilizan los taxanos y la colchicina. El efecto más evidente y principal responsable (aunque quizá no único) de la acción antitumoral de la vincristina es la detención de la mitosis en metafase, con dispersión y desorganización del material cromosómico. El momento de máxima sensibilidad celular a la exposición de los alcaloides de la Vinca es la fase última o tardía de la fase M. La resistencia celular puede deberse a incapacidad de los alcaloides para penetrar en las células por carencia del sistema transportador o a una disminución en la capacidad de fijación a la tubulina. Además de sus efectos sobre la tubulina tienen otros efectos que pueden estar relacionados o no con su actividad sobre la tubulina. Algunos de estos efectos son una competición para el transporte de aminoácidos dentro de las células, inhibición de la síntesis de purinas, inhibición de las síntesis de DNA, RNA y proteínas, inhibición de la glucólisis, y destrucción de la integridad de la membrana. Las diferencias en los efectos citotóxicos de los diferentes alcaloides de la Vinca pueden ser debidas a diferencias en la retención de las moléculas dentro de la célula cancerosa o a su farmacocinética. La resistencia a la vincristina y otros alcaloides de la vinca se debe a la sobreexpresión por parte de las células tumorales del llamado gen mdr-1 (gen de resistencia multidroga,(MDR) que codifica una glicoproteína de membrana (P-gp) que se comporta como una bomba extractora de moléculas de alcaloides. El grado de resistencia es proporcional a la cantidad de P-gp sintetizada por las células tumorales. La P-gp se expresa en numerosos cánceres incluyendo el carcinoma renal, cáncer de colon, leucemias, mieloma múltiple y linfomas. Existe además un segundo mecanismo de resistencia consistente en la alteración de las subunidades de tubulina, que reducen su afinidad hacia los antitumorales de la vinca y aumentan la resistencia a la desagregación de los microtúbulos. Este mecanismo de resistencia pueden conferir sensibilidad hacia los taxanos que inhiben la desagregación de los microtúbulos. Farmacocinética: la vincristina se administra exclusivamente por vía parenteral. La vincristina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y se fija rápidamente a los eritrocitos y plaquetas. Se admite que el fármaco experimenta una cinética tricompartimental, con semividas plasmáticas de 0.8, 7.4 y 164 min. La vincristina no atraviesa la barrera hematoencefálica, no siendo aclarada del líquido cefalorraquídeo, por lo que la administración intratecal accidental produce inexorablemente la muerte del paciente. Aproximadamente el 50% de la dosis es metabolizada en el hígado, siendo excreta en su mayor parte en la bilis y las heces, bien como fármaco nativo, bien en forma de metabolitos. El 66% de la dosis es eliminada por vía biliar en las 72 horas siguientes a su administración. La semi-vida final de eliminación oscila entre 23 y 85 horas. Esta larga semi-vida de eliminación es la responsable de que las dosis repetidas de vincristina induzcan neurotoxicidad, por producirse acumulación del fármaco. Debido a su extensa eliminación por vía biliar, los pacientes con obstrucciones biliares pueden necesitar un reajuste de la dosis. Se utiliza usualmente una reducción del 75% de la dosis cuando los niveles de bilirrubina directa son > 3 mg/dL. In vitro, concentraciones de vincristina 100 nM durante 3 horas o 10 nM durante 6-12 horas destruyen el 50% de las células tumorales. La mayor parte de los regímenes de tratamiento en los que la vincristina se administra como un bolo, consiguen concentraciones plasmáticas de fármaco mayores (200 -400 nM) aunque durante un menor tiempo (< 2 horas). Los regímenes de tratamiento por infusión intravenosa continua ocasionan concentraciones plasmáticas menores, pero permite una exposición más larga del tumor al fármaco con concentraciones por encima del nivel citotóxico. INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración intravenosa:
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No se han publicado recomendaciones específicas de tratamiento para los enfermos con insuficiencia renal. Sin embargo, no parecen ser necesarios reajustes en las dosis En los pacientes con enfermedades hepáticas, las dosis se deben reducir de acuerdo con el siguiente esquema:
NOTA: la manipulación y administración de la vincristina debe ser realizada por profesionales experimentados en el uso de antineoplásicos y citotóxicos CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES La vincristina es un fármaco extremadamente tóxico, con un índice terapéutico muy bajo, lo que significa que las dosis terapéuticas son susceptibles de producir síntomas de toxicidad. Por lo tanto, este fármaco sólo debe ser usado por profesionales con experiencia en la administración de quimioterapia. La vincristina produce una serie de problemas neurológicos que son agravados si el paciente ha experimentado previamente alguna condición neurológica. Los pacientes con problemas neurológicos hereditarios, poliomielitis infantil o síndrome de Charcot-Marie-Tooth no deben ser tratados con vincristina. Por otra parte, los pacientes de la tercera edad son más susceptibles a los efectos neurotóxicos de la vincristina. La vincristina puede ocasionar íleo paralítico, por lo que su administración está contraindicada en pacientes que padezcan un íleo adinámico previo. La vincristina es metabolizada por el hígado y excretada en la bilis. En presencia de cualquier enfermedad hepática o del tracto biliar las dosis dosis deben ser reducidas debido al mayor riesgo. Las elevaciones de la fosfatasa alcalina están asociadas a una mayor incidencia de neurotoxicidad. Aunque la vincristina ocasiona mielosupresión en raras ocasiones, puede producir leucopenia, que usualmente tiene lugar en los cuatro primeros días. No se debe administrar este fármaco a pacientes bajo radioterapia, y los pacientes con alguna infección activa deben ser tratados antes de recibir la vincristina. Los pacientes con historia de varicela zoster, infecciones por herpes u otras infecciones víricas tienen un riesgo mayor de que la infección pueda reactivarse. Puede producirse el síndrome de lisis tumoral (hiperuricemia por destrucción masiva de células tumorales) después de la administración de vincristina, por lo que se deben tomar las precauciones apropiadas (tratamiento con alopurinol e hidratación masiva) para evitar la hiperuricemia cuando se tratan tumores de gran tamaño. En estos casos, puede agravarse una gota o nefrolitiasis. En el tratamiento del cáncer de mama, la hiperuricemia no suele representar un problema, pero en el caso de leucemia, linfoma o cáncer de pulmón, se recomienda vigilar estrechamente al paciente, monitorizando los niveles de ácido úrico. Deben tomarse las precauciones necesarias para evitar un contacto accidental con la vincristina durante su manipulación y administración, usándose gafas y guantes protectores. Si se produjera un contacto con los ojos, mucosas y manos, se deben lavar y enjuagar inmediatamente. De igual forma, se deben evitar las extravasaciones de las infusiones de vincristina, caracterizadas por dolor, hinchazón y bajo retorno venoso. Las administraciones subcutánea e intramuscular de la vincristina están contraindicadas debido a la grave necrosis tisular que producen en los alrededores del lugar de la inyección.
Deben evitarse las vacunaciones durante la quimioterapia debido a que la respuesta inmunológica no es la óptima. La vacunación debe preceder el tratamiento quimioterápico al menos 2 semanas. Los pacientes tratados con vincristina deben evitar el contacto con individuos que hayan recibido recientemente la vacuna oral de la poliomielitis.
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La vincristina puede producir daños fetales e incluso la muerte y no debe ser administrada durante el embarazo. Las mujeres bajo tratamiento con este fármaco deben ser advertidas de que no deben quedarse embarazadas. La vincristina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Se desconoce si la vincristina se excreta en la leche materna. Sin embargo, debido al riesgo que podría reportar al lactante y a la fuerte toxicidad de la vincristina, se recomienda discontinuar la lactancia durante los tratamientos con vincristina.
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INTERACCIONES Cuando se administra 1 hora antes del metotrexato, la vincristina aumenta la retención celular del metotrexato inhibiendo la salida de este fármaco. Sin embargo, desde un punto de vista clínico, el sinergismo de la vincristina con el metotrexato solo tiene un valor terapéutico cuando la primera se administra 8 a 48 horas antes que el segundo. La vincristina que para el ciclo celular en la metafase puede aumentar la citotoxicidad de la bleomicina que es más efectiva en las fases M y G2 del ciclo celular. Para que esta interacción sea aprovechable desde el punto de vista terapéutico, la vincristina se debe administrar 6 a 12 horas antes que la bleomicina. La administración de L-asparaginasa concomitantemente o antes de la vincristina puede ocasionar una reducción del metabolismo de la vincristina, causando, además un neurotoxicidad aditiva. Este efecto es menor cuando la vincristina se administra 12 a 24 horas antes que la L-asparaginasa. En el metabolismo de la vincristina interviene activamente el sistema enzimático del citocromo P45o CYP3A4. Por lo tanto, todos los fármacos que inhiben este sistema puede retrasar el metabolismo de la vincristina con el correspondiente aumento de los niveles plasmáticos y de la neurotoxicidad. Así, la administración concomitante de nifedipina y vincristina aumenta la semi-vida de eliminación de esta última en un 400% con lo que es de esperar un aumento de los efectos citotóxicos. Otros fármacos que afectan al CYP3A4 como los inhibidores de la proteasa retrovírica, la carbamazepina, la claritromicina, la eritromicina, la fluoxetina, la fluvoxamina, la nefazodona y las rifamicinas también pueden afectar al metabolismo de la vincristina. En particular, la administración concomitante de vincristina e itraconazol ha ocasionado serios efectos adversos neurotóxicos. Por lo tanto, no se recomienda la administración de antimicóticos imidazólicos a pacientes bajo tratamiento con vincristina. Debido a la lisis masiva de los tejidos tumorales, la vincristina pueden comprometer la eficacia de los fármacos uricosúricos, al aumentar los niveles plasmáticos de ácido úrico. En los pacientes tratados con probenecid o sulfinpirazona pueden ser necesarios reajustes en las dosis para controlar la hiperuricemia. En los pacientes tratados con vincristina, el alopurinol es el fármaco de elección para prevenir la nefropatía inducida por el ácido úrico. El tratamiento concomitante de los alcaloides de la vinca, incluyendo la vincristina, con fenitoína, reduce las concentraciones plasmáticas del antiepiléptico en un 50%. Éste efecto se inicia en las primeras 24 horas después de la vincristina y pueden durar hasta 10 días. Lo mismo ocurre en el caso de la fosfenitoína. Aunque la información disponible es limitada, la eritromicina parece bloquear la glicoproteína P, la proteína de membrana de las células tumorales que extrae la vincristina de las células tumorales, siendo la responsable de uno de los mecanismos de resistencia multidroga. Otros fármacos que también bloquean la glicoproteína P son la ciclosporina, la trifluoperazina, el tamoxifeno y el verapamil. Sin embargo, las dosis de verapamil y trifluoperazina necesarias para bloquear este mecanismo in vivo son demasiado tóxicas. Igualmente, para conseguir la inhibición de la glicoproteína P se requieren dosis de ciclosporina mucho más elevadas que las que producen inmunosupresión. La administración de los alcaloides de la vinca en combinación con la mitomicina ha estado asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas de tipo pulmonar, en particular broncoespasmos y jadeos. Algunos
fármacos antineoplásicos ocasionan una reducción
de la absorción de la digoxina debido a las reacciones adversas
son la mucosa gástrica. Estos efectos son importantes cuando
la digoxina se administra en comprimidos, mientras que son insignificantes
cuando la digoxina se administra en cápsulas o en forma líquida.
Sin embargo, es una buena recomendación el monitorizar los niveles
de digoxina durante un tratamiento antineoplásico |
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REACCIONES ADVERSAS La neurotoxicidad es el efecto adverso que limita las dosis a emplear de vincristina. Inicialmente, la neurotoxicidad inducida por este alcaloide de manifiesta por un deterioro sensorial y parestesias, progresando hasta dolor neuropático y deterioro de la función motora, de los pares craneales y nervios vegetativos. Las manifestaciones clínicos de la degeneración nerviosa inducía por la vincristina incluyen neuropatía periférica, neuritis, pérdida de reflejos tendinosos en las extremidades inferiores, parestesias, dolor neuropático y pérdida de fuerza muscular con caída de pies y manos. La neuropatía es usualmente bilateral. La sintomatología sobre los pares craneales se manifiesta por ronquera, diplopía y parálisis facial. También se han comunicado casos de neuropatía extraocular con atrofiaóptica y ceguera, ptosis, visión borrosa, disminución de la visión nocturna y ceguera cortical transitoria. Cuando es el octavo par el afectado, pueden darse pérdida de la agudeza auditiva y sordera total o parcial, con mareos, vértigo y nistagmo, si bien estos efectos raras veces han sido comunicados. Los síntomas vegetativos suelen ser estreñimiento e incluso íleo paralítico, retortijones, retención urinaria e hipotensión arterial. En ocasiones pueden aparecer síntomas centrales en forma de depresión, insomnio o confusión. Otras reacciones adversas sobre el sistema incluyen agitación, alucinaciones, convulsiones y coma. Los síntomas de neurotoxicidad pueden aparecer después de dosis acumuladas de 5 a 6 mg y pueden ser graves después de dosis acumuladas de 15 o más mg. Los niños, a diferencia de las personas mayores son menos susceptibles a los efectos neurotóxicos de la vincristina. La administración de 500 mg de ácido glutámico por vía oral tres veces al día durante el tratamiento con vincristina parece reducir los efectos neurotóxicos del antineoplásico, aunque no reduce la incidencia de reacciones adversas gástricas o hematológicas. Muchos expertos reducen las dosis de vincristina o discontinuan su administración si el paciente desarrolla parestesias, hiporreflexia o debilidad muscular. La desaparición de los síntomas de neurotoxicidad puede requerir hasta 2 meses y, en ocasiones, si la neurotoxicidad ha sido muy severa, pueden no desaparecer por completo. La toxicidad gastrointestinal de la vincristina se manifiesta por constipación grave (30%) con dolores abdominales y retortijones. Puede producirse una impactación de las heces en el colon superior debido a la constipación, por lo que se recomienda tratar profilácticamente a los pacientes tratados con vincristina con laxantes y ablandadores de las heces. La administración de vincristina está asociada a la presencia de náuseas y vómitos, generalmente de carácter moderado que pueden ser tratados con antieméticos. En los niños, se desarrolla a menudo un íleo adinámico que suele desaparecer cuando cesa el tratamiento. La administración de metoclopramida (10-20 mg i.v. cada 4-6 horas) revierte los síntomas de esta reacción adversa. Otras reacciones adversas gastrointestinales frecuentemente descritas después de la administración de vincristina son diarrea, anorexia, distensión abdominal, estomatitis y úlceras orales. Raras veces se han descrito perforaciones intestinales. En el 20% de los casos, la vincristina produce alopecia y rash que desaparecen al discontinuar el tratamiento. Otros síntomas que la vincristina puede producir, sobre todo en los niños son fatiga, fiebre (38 a 39º en las 6-24 horas siguientes a una dosis) y anorexia, síntomas que pueden persistir hasta 2 o 3 días en los pacientes no tratados con corticoides. Como resultado de la neuropatía producida por la vincristina sobre el sistema nervioso autónomo, algunos pacientes desarrollan atonía de la vejiga urinaria que se manifiesta por retención urinaria, poliuria o disuria. Los pacientes mayores son más propensos a experimentar una retención urinaria. Otras anormalidades que pueden producirse como consecuencia de los efectos de la vincristina sobre el sistema nervioso autónoma son hipotensión ortostática o arterial. Igualmente, la vincristina puede ocasionar el síndrome de la secreción inapropiada de la hormona antidiurética, al afectar directamente al hipotálamo, la neurohipófisis o la pituitaria posterior. Los pacientes más sensibles son los que son hidratados de forma agresiva o los que reciben otros tratamientos asociados a dicho síndrome. La extravasación de los alcaloides de la vinca, incluyendo la vincristina produce ampollas que evolucionan a los pocos días a úlceras necróticas, que a veces cicatrizan espontáneamente, pero que otras veces ocasionan parestesias y déficits sensoriales. En el caso de producirse accidentalmente una extravasación, el tratamiento con hialuronidasa y compresas calientes suele ser eficaz para prevenir las úlceras. Por el contrario las compresas frías aumentan de forma significativa la toxicidad de la vincristina. Después de una exposición accidental de lo ojos a la vincristina se produce una grave irritación ocular con ulceraciones de la córnea. Cuando la vincristina se utiliza a las dosis recomendadas, raras veces produce trombocitopenia, leucopenia o anemia. Aunque
no se ha establecido una relación de causalidad, se han realizado
algunas comunicaciones en las que vincristina (en combinación
otros fármacos quimioterápicos) ha producido infarto de
miocardio y enfermedad coronaria. |
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PRESENTACION
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada l 22 de Octubre de 2007.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).  |
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Tratamiento
de la leucemia linfocítica aguda:
La
administración intratecal o intracisternal de vincristina es
inexorablemente fatal, debiéndose evitar a toda costa esta vía.
Las jeringas conteniendo vincristina deben llevar etiquetas auxiliares
que informen que la administración intratecal es fatal y que
el fármaco se debe utilizar exclusivamente por vía intravenosa.
De producirse accidentalmente la introducción intratecal de vincristina
es necesaria una intervención neuroquirúrgica para evitar
la muerte. En estos pacientes, se observa el día 1 cefaleas y
dolor de espalda, debilidad muscular generalizada con pérdida
de los reflejos de los tendones profundos (día 2) , apnea (día
5), deterioro de la actividad encefalográfica (días 7
a 9) y la muerte (día 12). El tratamiento de los pacientes después
de una administración intratecal, consistente en la sustitución
total del líquido cefalorraquídeo por solución
láctica de Ringer, la administración de plasma diluido
en el espacio subaracnoideo y la administración de ácido
glutámico i.v., solo consigue ocasionalmente parar la parálisis
ascendente y la muerte. 
