|
DESCRIPCION
La
verteporfina es un derivado porfirínico, utilizado como agente
fotosensibilizante en la terapia fotodinámica (TFD). La terapia
fotodinámica es un proceso en dos fases que requiere la administración
de un fármaco fotosensibilizante seguida de una activación
mediante una fuente luminosa. En el caso de la verteporfina, se utiliza
la luz de un láser rojo no térmico a 689 nm de longitud
de onda.
La
terapia fotodinámica con verteporfina se utiliza como tratamiento
selectivo de la neovascularización coroide asociada con una degeneración
macular. El tratamiento con verteporfina ayuda a prevenir la progresión
de la enfermedad y preserva la visión del paciente. En comparación
con el tratamiento estándar de fotocoagulación, la terapia
fotodinámica con verteporfina ofrece la ventaja de una selectividad
hacia los tejidos dañados debido a que el fármaco se localiza
en el complejo coroide neovascularizado y, adicionalmente, de la menor
agresividad de un láser no térmico.
En
dos estudios clínicos aleatorizados y controlados de la terapia
fotodinámica con verteporfina en pacientes con neovascularización
coroide en la degeneración macular asociada al envejecimiento,
el 61% de los ojos mantuvo su agudeza visual bajo la TFD frente a sólo
el 46% de los asignados al placebo. En el análisis de los subgrupos,
se comprobó la eficacia de la verteporfina cuando el área
de neovascularización >= 50% de la lesión total, en particular
cuando no había neovascularización oculta.
La
verteporfina está siendo estudiada para el tratamiento de la
neovascularización coroide debida a otras causas incluyendo histoplasmosis
ocular, vetas angioides u otras causas idiopáticas.
La
verteporfina está también siendo investigada para el tratamiento
del cáncer de piel, la psoriasis y la artritis reumatoide.
Mecanismo
de acción: la terapia fotodinámica con verteporfina
ocasiona un daño local en el endotelio neovascular y produce
la oclusión de los vasos. La verteporfina es transportada en
el torrente sanguíneo por las lipoproteínas de baja densidad
(LDLs). El complejo LDL-verteporfina es captado por las células
endotélicas de los vasos sanguíneos anormales del coroides,
que disponen de un gran número de receptores a las LDLs.
Una
vez que la verteporfina se ha concentrado en las áreas dañadas,
se excita con la luz de un láser rojo a un longitud de onda de
689 nm; hasta este momento la verteporfina no tiene ningún efecto
sobre los tejidos. Una vez activada por la luz del láser, la
molécula de verteporfina inicia la generación de una serie
de radicales libres que, mediante reacciones en cadena, lesionan el
endotelio. Los radicales libres O2 son generados por la transferencia
de electrones desde la verteporfina hasta el oxígeno.
Otras
reacciones de radicales libres implican la generación de radicales
superóxido e hidroxilo, todos los cuales atacan al endotelio
neovascular causado efectos citotóxicos por ruptura de membranas
plasmáticas e intracelulares. Las células tratadas mueren
al cabo de unas pocas horas, y la necrosis con las reacciones inflamatorias
asociadas evolucionan en unos días después del tratamiento,
desapareciendo las protrusiones en forma de globo y los movimientos
celulares. Durante la terapia fotodinámica con verteporfina,
las mitocondrias son afectadas reduciéndose la fosforilización
oxidativa, el transporte de electrones y la formación de ATP.
Las
lesiones provocadas en el endotelio por las especies reactivas hacen
que se liberen factores vasoactivos y procoagulantes como el factor
de activación plaquetaria o el tromboxano A2, lo que conduce
a una trombosis con formación de agregados plaquetarios, trombos
y oclusión vascular. El resultado final de la terapia fotodinámica
con verteporfina es la destrucción de los nuevos vasos en el
área de la neovascularización coroide.
Farmacocinética:
la verteporfina se administra intravenosamente. El fármaco tiene
una semi-vida de eliminación de unas 5 a 6 horas. La verteporfina
se metaboliza muy poco por las enzimas del hígado y las esterasas
plasmáticas. El sistema de citocromo P-450 hepático no
parece ser afectado. La verteporfina se elimina en la heces. En un estudio
realizado en pacientes con insuficiencia hepática moderada, no
se observaron diferencias significativas en las Cmax o AUC con el grupo
de control, observándose un aumento del 20% en la semi-vida de
eliminación.
Toxicidad:
La toxicidad aguda y dependiente de la luz de la verteporfina se caracterizó
por lesiones localizadas en los tejidos profundoss como consecuencia
del efecto farmacológico de la terapia fotodinámica con
verteporfina. La toxicidad observada tras dosis múltiples de
verteporfina sin luz se asoció principalmente a efectos sobre
el sistema hematopoyético.
Los
niveles de toxicidad ocular en conejos y monos sanos, particularmente
sobre retina y coroides, son dosis-dependientes y se correlacionan con
la dosis de luz y la duración del tratamiento con luz. Un estudio
de toxicidad retiniana en perros sanos con verteporfina intravenosa
y luz ambiental sobre el ojo, no mostró toxicidad ocular relacionada
con el tratamiento.
En
las ratas preñadas, las dosis de verteporfina de 10 mg/kg/día
por vía intravenosa (aproximadamente 40 veces
la exposición en humanos) se asociaron a un aumento en la incidencia
de anoftalmia/microftalmia y las dosis de 25 mg/kg/día (aproximadamente
125 veces la exposición en humanos) se asociaron a un aumento
en la incidencia de costillas sinuosas y anoftalmia/microftalmia. No
se observó ningún efecto teratogénico en conejos
a dosis de hasta 10 mg/kg/día.
Tampoco
se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad
en ratas machos o hembras a una dosis de hasta 10 mg/kg/día.
No
se ha llevado a cabo ningún estudio para evaluar el potencial
carcinogénico de la verteporfina.
La verteporfina no es genotóxica en ausencia o en presencia de
luz en la serie habitual de ensayos de
genotoxicidad. Sin embargo, la terapia fotodinámica induce la
formación de especies de oxígeno reactivas y se ha notificado
que causa daños en el ADN incluyendo roturas en la cadena del
ADN, sitiosálcali lábiles, degradación del ADN
y enlaces cruzados entre el ADN y las proteínas, que pueden dar
lugar a aberraciones cromosómicas, intercambios de cromátidas
hermanas (ICH) y mutaciones. Se desconoce cómo el potencial de
daño en el ADN de los agentes de la TFD se traduce en un riesgo
para los humano.
|
Tratamiento
de la degeneración macular debida al envejecimiento en pacientes
con neovascularización coroide subfóvea clásica:
