VERTEPORFINA EN VADEMECUM

	DESCRIPCION La verteporfina es un derivado porfirínico, utilizado como agente fotosensibilizante en la terapia fotodinámica (TFD). La terapia fotodinámica es un proceso en dos fases que requiere la administración de un fármaco fotosensibilizante seguida de una activación mediante una fuente luminosa. En el caso de la verteporfina, se utiliza la luz de un láser rojo no térmico a 689 nm de longitud de onda. La terapia fotodinámica con verteporfina se utiliza como tratamiento selectivo de la neovascularización coroide asociada con una degeneración macular. El tratamiento con verteporfina ayuda a prevenir la progresión de la enfermedad y preserva la visión del paciente. En comparación con el tratamiento estándar de fotocoagulación, la terapia fotodinámica con verteporfina ofrece la ventaja de una selectividad hacia los tejidos dañados debido a que el fármaco se localiza en el complejo coroide neovascularizado y, adicionalmente, de la menor agresividad de un láser no térmico. En dos estudios clínicos aleatorizados y controlados de la terapia fotodinámica con verteporfina en pacientes con neovascularización coroide en la degeneración macular asociada al envejecimiento, el 61% de los ojos mantuvo su agudeza visual bajo la TFD frente a sólo el 46% de los asignados al placebo. En el análisis de los subgrupos, se comprobó la eficacia de la verteporfina cuando el área de neovascularización >= 50% de la lesión total, en particular cuando no había neovascularización oculta. La verteporfina está siendo estudiada para el tratamiento de la neovascularización coroide debida a otras causas incluyendo histoplasmosis ocular, vetas angioides u otras causas idiopáticas. La verteporfina está también siendo investigada para el tratamiento del cáncer de piel, la psoriasis y la artritis reumatoide. Mecanismo de acción: la terapia fotodinámica con verteporfina ocasiona un daño local en el endotelio neovascular y produce la oclusión de los vasos. La verteporfina es transportada en el torrente sanguíneo por las lipoproteínas de baja densidad (LDLs). El complejo LDL-verteporfina es captado por las células endotélicas de los vasos sanguíneos anormales del coroides, que disponen de un gran número de receptores a las LDLs. Una vez que la verteporfina se ha concentrado en las áreas dañadas, se excita con la luz de un láser rojo a un longitud de onda de 689 nm; hasta este momento la verteporfina no tiene ningún efecto sobre los tejidos. Una vez activada por la luz del láser, la molécula de verteporfina inicia la generación de una serie de radicales libres que, mediante reacciones en cadena, lesionan el endotelio. Los radicales libres O2 son generados por la transferencia de electrones desde la verteporfina hasta el oxígeno. Otras reacciones de radicales libres implican la generación de radicales superóxido e hidroxilo, todos los cuales atacan al endotelio neovascular causado efectos citotóxicos por ruptura de membranas plasmáticas e intracelulares. Las células tratadas mueren al cabo de unas pocas horas, y la necrosis con las reacciones inflamatorias asociadas evolucionan en unos días después del tratamiento, desapareciendo las protrusiones en forma de globo y los movimientos celulares. Durante la terapia fotodinámica con verteporfina, las mitocondrias son afectadas reduciéndose la fosforilización oxidativa, el transporte de electrones y la formación de ATP. Las lesiones provocadas en el endotelio por las especies reactivas hacen que se liberen factores vasoactivos y procoagulantes como el factor de activación plaquetaria o el tromboxano A2, lo que conduce a una trombosis con formación de agregados plaquetarios, trombos y oclusión vascular. El resultado final de la terapia fotodinámica con verteporfina es la destrucción de los nuevos vasos en el área de la neovascularización coroide. Farmacocinética: la verteporfina se administra intravenosamente. El fármaco tiene una semi-vida de eliminación de unas 5 a 6 horas. La verteporfina se metaboliza muy poco por las enzimas del hígado y las esterasas plasmáticas. El sistema de citocromo P-450 hepático no parece ser afectado. La verteporfina se elimina en la heces. En un estudio realizado en pacientes con insuficiencia hepática moderada, no se observaron diferencias significativas en las Cmax o AUC con el grupo de control, observándose un aumento del 20% en la semi-vida de eliminación. Toxicidad: La toxicidad aguda y dependiente de la luz de la verteporfina se caracterizó por lesiones localizadas en los tejidos profundoss como consecuencia del efecto farmacológico de la terapia fotodinámica con verteporfina. La toxicidad observada tras dosis múltiples de verteporfina sin luz se asoció principalmente a efectos sobre el sistema hematopoyético. Los niveles de toxicidad ocular en conejos y monos sanos, particularmente sobre retina y coroides, son dosis-dependientes y se correlacionan con la dosis de luz y la duración del tratamiento con luz. Un estudio de toxicidad retiniana en perros sanos con verteporfina intravenosa y luz ambiental sobre el ojo, no mostró toxicidad ocular relacionada con el tratamiento. En las ratas preñadas, las dosis de verteporfina de 10 mg/kg/día por vía intravenosa (aproximadamente 40 veces la exposición en humanos) se asociaron a un aumento en la incidencia de anoftalmia/microftalmia y las dosis de 25 mg/kg/día (aproximadamente 125 veces la exposición en humanos) se asociaron a un aumento en la incidencia de costillas sinuosas y anoftalmia/microftalmia. No se observó ningún efecto teratogénico en conejos a dosis de hasta 10 mg/kg/día. Tampoco se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad en ratas machos o hembras a una dosis de hasta 10 mg/kg/día. No se ha llevado a cabo ningún estudio para evaluar el potencial carcinogénico de la verteporfina. La verteporfina no es genotóxica en ausencia o en presencia de luz en la serie habitual de ensayos de genotoxicidad. Sin embargo, la terapia fotodinámica induce la formación de especies de oxígeno reactivas y se ha notificado que causa daños en el ADN incluyendo roturas en la cadena del ADN, sitiosálcali lábiles, degradación del ADN y enlaces cruzados entre el ADN y las proteínas, que pueden dar lugar a aberraciones cromosómicas, intercambios de cromátidas hermanas (ICH) y mutaciones. Se desconoce cómo el potencial de daño en el ADN de los agentes de la TFD se traduce en un riesgo para los humano.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la degeneración macular debida al envejecimiento en pacientes con neovascularización coroide subfóvea clásica: Infusión intravenosa: Adultos: 6 mg/m2 IV en un goteo de 10 minutes. La administración de luz (luz de láser a 689 nm) comienza a los 15 minutos después del comienzo de la infusión (es decir a los 5 minutos después del final de infusión). Re-evaluar al paciente cada 3 meses y si se detectan filtraciones coroides neovasculares, repetir el tratamiento. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la verteporfina más allá de los 2 años. La fotoactivación de la verteporfina está controlada por la cantidad total de luz administrada. Para el tratamiento de la neovascularización coroide se recomienda una dosis de luz de 50 J/cm[3] de lesión neovascular con una intensidad de 600 mW/cm2 administrada en 83 segundos. Tratamiento bilateral concurrente: Adultos: En aquellos pacientes que se presenten por primera vez con lesiones susceptibles de ser tratadas con la terapia fotodinámica con verteporfina es prudente tratar un solo ojo (el que muestra lesiones más agresivas). Una semana después, si no hay efectos secundarios puede tratarse el segundo ojo. Unos tres meses más tarde, ambos ojos deben ser evaluados y puede llevarse a cabo un tratamiento concurrente si ambas lesiones muestran todavía evidencias de derrames. En estos pacientes, el profesional deberá juzgar los riesgos y beneficios de un tratamiento concurrente. Si un enfermo ha sido tratado inicialmente de un ojo sin presentar síntomas de toxicidad puede ser sujeto de un tratamiento concurrente en ambos ojos después de una dosis única de verteporfina. La lesión más grave debe ser tratada en primer lugar a los 15 minutos del inicio de la infusión. Una vez completada la irradiación del primer ojo, se debe ajustar el láser para el segundo ojo y proceder al tratamiento no más tarde de 20 minutos desde el inicio de la infusión Neovascularización coroidea subfoveal secundaria a miopía patológica: Adultos: 6 mg/m2 IV en un goteo de 10 minutes. La administración de luz (luz de láser a 689 nm) comienza a los 15 minutos después del comienzo de la infusión (es decir a los 5 minutos después del final de infusión). Re-evaluar al paciente cada 3 meses y si se detectan filtraciones coroides neovasculares, repetir el tratamiento. Pacientes con insuficiencia hepática: no se recomienda el uso de la verteporfina en pacientes con insuficiencia hepática entre severa y moderada Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ningún ajuste de la dosis Administración: la administración de verteporfina se realiza intravenosamente La terapia fotodinámica con verteporfina debe ser practicada bajo la supervisión de un profesional experimentado. La terapia fotodinámica con verteporfina es un proceso en dos pasos que requiere la administración i.v. del fármaco seguida, a los 15 minutos, de su activación mediante la luz de un láser. Se deben tomar precauciones para evitar la extravasación del producto. Si esto ocurriera, las zonas extravasadas se deben proteger de la luz La utilización de un material opaco para la jeringa y la cánula durante la administración reduce la fotoactivación de la verteporfina Consultar la información del fabricante en lo que se refiere a los detalles para la determinación del tamaño de la lesión y de la mancha. La dosis de luz, intensidad de la misma, factor de zoom y magnificación de las lentes son todos ellos parámetros importantes para mandar el rayo láser sobre la zona a tratar. Seguir las instrucciones del fabricante del láser. Reconstitución Se recomienda el uso de guantes y gafas para prevenir la accidental exposición del profesional al láser Reconstituir los 15 mg de producto del vial con 7ml de agua estéril para obtener una solución de una concentración de 2 mg/ml de verteporfina. La solución reconstituída es de color verde y opaca. La solución reconstituída se debe proteger de la luz y usarse en un plazo máximo de 4 horas. Dilución Extraer el volumen apropiado de verteporfina y diluir hasta un volumen total de 30 ml. Infusión intravenosa: Perfundir a razón de 3 ml/min utilizando una bomba de infusión y un filtro Proteger de la luz para minimizar la fotoactivación de la verteporfina
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La verteporfina está contraindicada en pacientes hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los compoinentes de la formulación. La verteporfina también está contraindicada en pacientes con porfiria y en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes tratados con verteporfina son fotosensibles durante 48 horas después de la perfusión, periodo en el cual, deben evitar la exposición sin protección, de piel, ojos u otros órganos corporales, a la luz directa del sol o a luces interiores brillantes como salones de bronceado, luces halógenas brillantes, o luz de lámparas de elevada potencia, ubicadas en quirófanos o en consultas de odontología. También se debe evitar la exposición prolongada a la luz de dispositivos médicos emisores de luz, tales como oxímetros de pulso, durante las 48 horas posteriores a la administración. En el caso de que los pacientes tengan que salir al exterior durante el día en las primeras 48 horas después del tratamiento, deberán proteger su piel y ojos utilizando ropa protectora y gafas de sol oscuras. Los filtros solares de protección UV no resultan eficaces en la prevención de reacciones de fotosensibilidad. La luz interior tenue es segura. Los pacientes no deben quedarse en la oscuridad y se les debe recomendar exponer su piel a la luz interior tenue, porque ésta ayudará a eliminar el medicamento por la piel a través de un proceso llamado “fotoblanqueado”. El tratamiento con verteporfina debe ser considerado cuidadosamente en pacientes con insuficiencia hepática moderada o con obstrucción biliar, ya que no existe experiencia con este tipo de pacientes. Dado que la verteporfina se excreta fundamentalmente por vía biliar (hepática), es posible que la exposición de la verteporfina se vea incrementada. Los pacientes que acusen una disminución severa de la visión (equivalente a 4 líneas o más) durante la semana siguiente al tratamiento no deben volver a recibir este tratamiento, al menos hasta que su visión se haya recuperado completamente hasta el nivel previo al tratamiento, y hasta que su médico haya evaluado los riesgos y beneficios potenciales de la repetición del tratamiento. La extravasación de verteporfina, puede producir dolor severo, inflamación, edema, formación de ampollas, o cambio de color de la piel en el lugar de inyección. El alivio del dolor puede requerir tratamiento analgésico. Si se produce una extravasación, la perfusión se debe parar inmediatamente. Se debe proteger totalmente el área afectada, de la luz directa brillante hasta que el edema y el cambio de color hayan desaparecido, y aplicar compresas frías en el lugar de inyección.
	INTERACCIONES No se han llevado a cabo estudios de interacciones entre la verteporfina y cualquier otro fármaco. Pueden producirse posibles interacciones con uso concomitante de otros fármacos fotosensibilizantes como la griseofulvina, las fenotiazinas, sulfonilureas, sulfonamidas, tetraciclinas, diuréticos tiazídicos y análogos de la vitamina A (por ej, tretinoína, ácido retinoico, etc). Los compuestos que inactivan las especies reactivas de oxígeno o que capturan los radicales libres como el beta-caroteno, la vitamina A, la vitamina E, el dimetil-sulfóxido o el manitol pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con la verteporfina. Los datos preclínicos sugieren que la isquemia, el alopurinol, los antagonistas del calcio y los fármacos que inhiben la síntesis de las prostaglandinas como la aspirina o los anti-inflamatorios no esteroídicos pueden disminuir la eficacia de la terapia fotodinámica. Sin embargo, algunos fármacos como los antagonistas del calcio o la polimixina B pueden acrecentar la captación endotélica de la verteporfina. Los fármacos que afectan a la coagulación (anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios) y los vasoconstrictores pueden afectar la eficacia de la terapia fotodinámica con verteporfina. La administración de algunos corticoides antes o concomitante con la verteporfina pueden reducir la eficacia de la TFD.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas observadas más frecuentemente después de un tratamiento con verteporfina son jaquecas y reacciones locales en el sitio de la inyección, incluyendo rash y dolor. Las molestias visuales incluyen visión borrosa, disminución de la agudeza visual y pérdida de campo de visión. Estos efectos secundarios se producen en el 10-20% de los pacientes. Se ha comunicado un pérdida severa de agudeza visual de 4 o más líneas en un ojo en los 7 días siguientes al tratamiento en el 1-4% de los casos. En muchos de estos casos, se observó una recuperación parcial de la visión. Otros efectos secundarios observados en 1-10% de los pacientes incluyen cataratas, conjuntivitis, diplopía, lagrimación, prurito ocular, hemorragias oculares subconjuntivas, subretinales o vítreas y xeroftalmia (ojos secos). Una sobredosis de verteporfina y/o de luz en el ojo tratado puede ocasionar lesiones en los vasos retinianos normales con importante pérdida de visión que puede ser permanente. Puede ocurrir reacciones de fotosensibilización que adoptan la forma de quemaduras solares después de una exposición al sol. Aunque se debe recomendar a los pacientes que no se expongan al sol o a una luz brillante en los 5 días siguientes al tratamiento, no deben permanecer en la oscuridad y deben exponerse a una luz suave para completar la inactivación del producto. Los filtros UV de las cremas solares no son eficaces para proteger frente a las reacciones de sensibilización, ya que la fotoactivación es producida por una luz dentro del espectro visible. Una sobredosis de verteporfina aumentará el tiempo durante el cual el paciente permanece fotosensible a la luz brillante. Se han comunicado las siguientes reacciones adversas que han tenido lugar en el 1-10% de los pacientes: albuminuria, anemia, astenia, fibrilación auricular, constipación, aumento de la creatinina, eccema, aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, pérdida de oído, hipertensión, hiperestesia, leucocitosis, leucopenia, náuseas, faringitis, neumonía, enfermedad vascular periférica, desórdenes prostáticos, alteraciones del sueño, venas varicosas y vértigo. Al ser un producto fotosensibilizador, se ha informado acerca de efectos clastogénicos, incluyendo rupturas de las hebras de ADN, degradación de los ácidos nucleicos, entrecruzamientos ADN-proteínas, etc., que pueden ocasionar aberraciones cromosómicas y mutaciones La verteporfina no ha sido evaluada de su potencial mutagénico en ningún sistema in vitro y no se sabe como el daño que producen al ADN los fotosensibilizantes puede afectar al ser humano. Se observado un aumento de la incidencia de cánceres gastrointestinales con la terapia fotodinámica con verteporfina en comparación con el placebo.
	PRESENTACION VISUDYNE , vial con 15 mg NOVARTIS
	REFERENCIAS Essex RW, Qureshi SH, Cain MS, Harper CA, Guymer RH. Photodynamic therapy in practice: a review of the results of the first 12?months experience with verteporfin at the Royal Victorian Eye and Ear Hospital. Clinical & Experimental Ophthalmology, (2003), Vol. 31 Issue 6, p476-482 SJ Keam, LJ Scott, MP Curran. Verteporfin: A Review of its Use in the Management of Subfoveal Choroidal Neovascularisation. *Drugs* 2003; 63 (22): 2521-2554 S Harding: Verteporfin photodynamic therapy in the UK: implications of the NICE appraisal. Eye (2003) 17, 119–122
	Monografía revisada el 5 de Junio de 2013 .Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).