VERAPAMILO EN VADEMECUM IQB

	VERAPAMILO

	DESCRIPCION El verapamilo es un bloqueante de los canales de calcio activo por vía oral e intravenosa, que se utiliza para el tratamiento de la angina, la hipertensión y las taquiarritmias supraventriculares. Se le considera como antiarrítmico de la clase IV, siendo más eficaz que la digoxina en el control de la fibrilación auricular. El verapamilo reduce la post-carga y, por tanto, puede ser útil en el tratamiento de la hipertrofia del ventrículo izquierdo. El verapamilo puede ser beneficioso en la cardiomiopatía hipertrofica y se ha comprobado que reduce el porcentaje de reinfartos aunque no reduce la mortalidad de los pacientes con disfunción ventricular isquierda. Aunque el verapamilo es considerado como un fármaco cardiovascular, tiene otras muchas aplicaciones como son el tratamiento de las manías y la profilaxis de las migrañas. Las diferentes presentaciones que existen en el mercado están diseñadas para una u otra indicación, desde el tratamiento de la angina con comprimidos de liberación sostenida hasta gotas oftálmicas para el tratamiento de la hipertensión ocular y/o el glaucoma. Mecanismo de acción: el verapamilo inhibe la entrada de calcio extracelular a través de las membranas de las células del miocardio y del músculo liso, así como en las células contráctiles y del sistema de conducción del corazón. Los niveles plasmáticos de calcio permanecen sin alterar. El verapamilo se fija a los canales lentos de calcio deformándoles, lo que impide la entrada de calcio, con lo que actúa sobre los mecanismos iónicos que regulan el automatismo. En el interior de las células, el verapamilo interfiere con la liberación del calcio intracelular que se almacena en el retículo sarcoplásmico. La reducción de los niveles de calcio intracelular afecta el mecanismo contráctil del tejido del miocardio produciendo una dilatación. El mismo efecto en las células del músculo liso vascular, con la consiguiente vasodilatación, reduce las resistencias periféricas y, por tanto la postcarga. Estos mecanismos explican los efectos beneficiosos del verapamilo en la angina y la hipertensión. Sin embargo, estos efectos son menos potentes que los producidos por los antagonistas del calcio de la familia de las 1,4-dihidropiridinas. Se cree que la inhibición de la contracción en los vasos del cerebro es la responsable de los efectos antimigrañosos del verapamilo. Los efectos electrofisiológicos del verapamilo permiten su utilización en algunos tipos de arritmias supraventriculares. El verapamilo actúa sobre los canales lentos de los nodos sinusal y atrioventricular, sin afectar los canales de sodio, y ralentiza la conducción auriculo-ventricular con lo que actúa sobre las taquiarritmias que se originan por encima del nodo A-V. Por el contrario, el verapamilo es ineficaz en las arritmias ventriculares que dependen de los canales rápidos de sodio y que responden mejor a los fármacos que bloquean los canales de sodio como la lidocaina o la tocainida. La reducción en la conducción A-V se refleja en el intervalo PR del electrocardiograma, de modo que es posible un bloqueo de segundo o tercer grado si el verapamilo se administra con b-bloqueantes. Algunas de las arritmias que responden al verapamilo son la taquicardia supraventricular paroxística, la fibrilación auricular y el flutter. Farmacocinética: el verapamilo se puede administrar por vía oral e intravenosa. Después de una dosis oral, se absorbe rápidamente, aunque experimenta un extenso metabolismo de primer paso, lo que hace que su biodisponibilidad sea sólo del 20—35%. La comida reduce la biodisponibilidad de las formulaciones retardadas de verapamilo, pero no de las formulaciones convencionales. Los fármacos que inducen las enzimas hepáticas como la rifampina o los barbitúricos o las enfermedades hepáticas afectan en gran medida la biodisponibilidad del verapamilo. El comienzo de los efectos hemodinámicos y electrofisiológicos del verapamilo tiene lugar a las 1-2 horas después de su administración oral. Los efectos son máximos entre las 2 y 5 horas en el caso de las formulaciones convencionales y a las 5 horas en el caso de las formulaciones retardadas. La actividad farmacológica del verapamilo se mantiene durante 8-10 horas en el caso de las formulaciones convenciones y durante 24 horas en el caso de las retardadas. Después de la admininistración intravenosa, la actividad del verapamilo es máxima a los 5 minutos y dura entre 10-20 minutos. El verapamilo y su metabolito activo, el norverapamilo, se distribuyen muy bien por todo el organismo, incluyendo el sistema nervioso central. El fármaco se excreta en la leche materna alcanzando concentraciones próximas a las concentraciones plasmáticas de la madre, lo que representa un problema en la lactancia. También se ha comprobado que pasa fácilmente la barrera placentaria. El verapamilo se une en un 90% a las proteínas del plasma y aproximadamente un 70% es eliminado en la orina en forma de metabolitos. Aunque se conocen más de 12 metabolitos, sólo el norverapamilo es detectable en el plasma. El norverapamilo posee un 20% de la actividad del verapamilo y carece de efectos sobre la frecuencia cardìaca o el intervalo PR. El metabolismo de primer paso es estereoselectivo, siendo preferentemente metabolizado el isómero L La semi-vida de eliminación del verapamilo es de unas 2-5 horas despúes de dosis únicas, aumentando a 5-12 horas después de dosis múltiples. En los pacientes con insuficiencia renal, puede extenderse hasta las 14 horas. La eliminación del verapamilo tiene lugar por vía renal, eliminándose en las heces tan solo el 16% de la dosis administrada. Menos del 5% de la dosis se excreta como verapamilo sin alterar en la orina.
	INDICACIONES y POSOLOGÍA Tratamiento de la enfermedad isquémica cardíca (incluyendo la angina de Prinzmetal, la angina inestable y la angina crónica estable): Administración oral: adultos: inicialmente 80—120 mg por vía oral cada 8 horas, que pueden aumentarse hasta los 480 mg/día administrados en 3 o 4 dosis. En los pacientes con enfermedad hepática o de pequeña estatura, las dosis iniciales se reducirán a 40 mg cada 8 horas ancianos: se recomienda dosis iniciales menores (p.ej. 40 mg orales cada 8 horas) Las dosis se deberán ajustar a continuación en función de la respuesta clínica, hasta un máximo de 480 mg/día En las formulaciones de acción retardada, seguir las indicaciones del fabricante hasta un máximo de 540 mg/día Tratamiento de la isquemia después de un infarto agudo de miocardio cuando los b-bloqueantes son ineficaces o están contraindicados: Administración oral: Adultos: Inicialmente entre 80—120 mg por vía oral cada 8 horas. Estas dosis pueden incrementarse hasta 480 mg/día divididos en 3 o 4 dosis Ancianos: por lo general, se utilizan dosis más bajas (120 mg/día por vía oral) Tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares: Administración oral Adultos : La dosis en adultos oscila entre 240-480 mg/ día para pacientes no digitalizados, y entre 120-360 mg/día para pacientes digitalizados. Niños: máximo 10 mg/kg/día en varias tomas. Administración inyectable. Adultos: Dosis inicial: 5-10 mg (0,075-0,15 mg/kg) en inyección lenta en no menos de dos minutos (tres minutos en caso de pacientes ancianos). Si con la dosis anterior no es suficiente, se administrarán 10 mg (0,15 mg/kg) 30 minutos después de la primera. Niños menores de 1 año. Dosis inicial: 0,1-0,2 mg/kg (0,75-2 mg) como dosis única. Si fuese necesario, se repetirá la misma dosis a los 30 minutos. Realizar la administración bajo monitorización electrocardiográfica. Niños de 1 a 15 años. Dosis inicial: 0,1-0,3 mg/kg en dosis única al menos durante dos minutos. No exceder de 5 mg. Si fuese necesario, se repetirá la misma dosis a los 30 minutos. Tratamiento de la hipertensión: Administración oral (Formulaciones convencionales) Adultos: inicialmente 80 mg tres veces al día que pueden aumentarse a intervalos de una semana hasta 480 mg/día divididos en 3 o 4 tomas aunque dosis superiores a los 360 mg/día no suelen producir mayores beneficios Pacientes hepáticos o de pequeña estatura: inicialmente, 40 mg tres o 4 veces al día Ancianos: 120 mg/dia divididos en 3 tomas. Las dosis se ajustarán seguidamente en función de la respuesta Administración oral (formulaciones retardadas) Adultos: inicialmente 180 mg una vez al día, por la mañana. Estas dosis pueden incrementarse hasta 240 mg dos veces al día Pacientes hepáticos o de pequeña estatura: inicialmente 120 mg una vez al día, por la mañana Ancianos: 120 mg una vez al día, por la mañana. Las dosis podrán incrementarse en funciòn de la respuesta clínica Profilaxis de la migraña: Administración oral: Adultos: se recomiendan dosis iniciales de 80 mg por vía oral, tres veces al día, aunque ocasionalmente se han llegado a utilizar dosis de hasta 720 mg/día Ancianos: en general, son necesarias dosis más bajas (p.ej. 120 mg/dia). Seguidamente, se ajustarán en función de la respuesta clínica Tratamiento de la mania aguda: Administración oral: Adultos: un número limitado de observaciones sugiere que el verapamiloio por vía oral es eficaz para controlar episodios agudos de manía, solo o asociado al litio. Para esta indicación se han utilizado con éxito dosis de 160—320 mg/día Ancianos: en general, son necesarias dosis más bajas (p.ej. 120 mg/dia). Seguidamente, se ajustarán en función de la respuesta clínica Tratamiento de la claudicación intermitente: Administración oral Adultos: se han estudiado dosis entre 120—480 mg/día, aunque los beneficios observados han sido moderados después de 6 meses de tratamiento Dosis máximas recomendadas • Adultos: 480 mg/día para las formulaciones convencionales de verapamilo; 540 mg/día para las formulaciones retardadas • Adolescentes: no se dispone de información sobre las dosis maximas • Niños: no se dispone de información sobre las dosis máximas • Pacientes con insuficiencia hepática: reducir las dosis iniciales en un 33% y ajustar luego, de acuerdo con la respuesta clínica, teniendo en cuenta que el aclaramiento del fármaco se reduce a un 30% del valor normal • Pacientes con insuficiencia renal: no son necesarios reajustes en las dosis aunque se recomienda una cierta vigilancia sobre estos enfermos debido a que el 70% de la dosis de verapamiloo se excreta en forma de metabolitos por vía renal. • Dialisis intermitente: el verapamilo no es eliminado de forma significativa por la diálisis
	CONTRAINDICACIONES El verapamilo se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción ventricular, bradicardia grave, shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva o en pacientes tratados con b-bloqueantes dado que el fármaco puede exacerbar o precipitar un fallo cardíaco o producir una excesiva bradicardia o anomalías en la conducción. No obstante, el verapamilo puede ser utizado en la disfunción ventricular debida a una taquiarritmia supraventricular. Los efectos reductores de las postcarga son beneficiosos en estos pacientes y pueden contrarrestar los efectos inotrópicos negativos del fármaco. El verapamilo no se debe utilizar en los pacientes con infarto agudo de miocardio y disfunción del ventrículo izquierdo. En los pacientes tratados con digitálicos, el verapamilo puede acentuar la depresión de la conducción A-V, originando un bloqueo de la conducción más o menos acentuado. El verapamilo disminuye las resistencias periféricas y puede empeorar una hipotensión. Por lo tanto, su uso está contraindicado en pacientes con una presión sistólica inferior a 90 mm de Hg. En los pacientes con hipotensión moderada o ligera, se deberá controlar la presión arterial si se administra el verapamilo. Si la hipotensión es el resultado de una taquicardia supraventricular, se puede utilizar el verapamilo ya que la corrección de la arritmia mejora la hipotensión. Por el contrario, el verapamilo no se debe utilizar en pacientes con síndrome de bloqueo sinusal u otros bloqueos (de segundo o tercer grado) que no lleven implantado un marcapasos artificial. En estos pacientes, la administración de verapamilo puede resultar en un grave hipotensión, bradicardia y asistolia. El verapamilo tampoco se debe utilizar en pacientes con el síndrome de Wolff-Parkinson-White o de Lown-Ganong-Levine en los que puede paradójicamente aumentar la frecuencia ventricular con el riesgo de una fibrilación ventricular y parada cardíaca. Es muy importante diferenciar entre una taquicardia supraventricular y una taquicardia ventricular a la hora de prescribir el verapamilo, ya que la administración del fármaco en el segundo caso puede ocasionar una fibrilación ventricular, un grave deterioro hemodinámico e incluso la muerte. Los ancianos, los pacientes con enfermedades renales o con enfermedades hepáticas tales como cirrosis o insuficiencia renal, muestran un aclaramiento retardado del verapamilo y de sus metabolitos y, por tanto, tienen un riesgo mayor de que el fármaco se acumule y muestre toxicidad. En los ancianos, el verapamilo tiene una semi-vida de eliminación más prolongada, por lo que a estos pacientes se les administran dosis iniciales menores. El 70% del verapamilo se excreta en forma de metabolitos en la orina y se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal. Estos enfermos deberán ser monitorizados por si apareciera una prolongación anormal del intervalo PR u otros síntomas de unas dosis excesivas. En la insuficiencia hepática, el aclaramiento del verapamilo disminuye hasta un 30% y la semi-vida puede aumentar hasta las 14-16 horas, por lo que las dosis en estos pacientes deberán reducirse y ajustarse según la respuesta clínica. El verapamilo se administrará con extrema precaución en pacientes con cardiomiopatía hipetrófica ya que pueden ocurrir reacciones adversas muy graves como edema pulmonar, hipotensión, paro sinusal y bloqueo del nodo AV de segundo grado. El verapamilo está contraindicado en pacientes con estenosis aórtica avanzada ya que puede empeorar el gradiente de presión asociado a esta condición. En los pacientes en enfermedades neuromusculares, el verapamilo se debe utilizar con precaución. Se han comunicado casos en los que observó una disminución de la transmisión neuromuscular en pacientes con distrofia muscular de Duchenne y también se sabe que alarga el tiempo de recuperación después de un bloqueo neuromuscular con vecuronio. El verapamilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación .
	El verapamilo se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque se ha comprobado que el verapamilo puede tener efectos negativos sobre el crecimiento fetal no se sabe si tiene propiedades teratogénicas y no se han realizado estudios controlados en el hombre. Por lo tanto, el uso del verapamilo en el embarazo deberá restringirse a aquellas enfermas en las que el beneficio sea superior al riesgo potencial para el feto.
	INTERACCIONES La administracíon concomitante de buspirona con verapamilo o diltiazem aumenta de forma sustancial las concentraciones plasmáticas (Cmax)y las áreas bajo la curva de la buspirona, que pueden llegar al triple de lo normal. El verapamilo inhibe el metabolismo de la imipramina por el sistema enzimático CYP3A4 y disminuye su eliminación en un 25%. Se sugiere monitorizar las concentraciones séricas de la imipramina si este antidepresivo se administra con el verapamilo. El verapamilo puede ocasionar elevaciones de las concentraciones séricas de la simvastatina que se traducen en un aumento de la Cmax y AUC. Se cree que esta interacción se debe a un aumento de la biodisponibilidad de la simvastatina por una inhibición del metabolismo por el sistema CYP3A4 y por la reducción del metabolismo de primer paso. Lo mismo podría ocurrir en el caso de la atorvastatina, cerivastatina, y lovastatin que también son sustratos para el CYP3A4 El verapamilo disminuye el aclaramiento de la doxorubicina en un 33% lo que ocasiona un aumento de la semi-vida y dde las concentraciones plasmáticas de este fármaco. Además, el verapamilo puede incrementar la actividad de la doxorrubicina al actuar sobre la glicoproteína de resistencia a fármacos (MDR), que es la proteína que se encarga de inactivar los agentes quimioterápicos naturales. Sin embargo, para conseguir un efecto anti-resistencia significativo, el verapamilo se debe administrar a dosis tóxicas. La administración conjunta de anticolinérgicos con verapamilo puede dar lugar a una potenciación de la taquicardia inducida por la atropina y otros anticolinérgicos convencionales. Asimismo, también puede haber una potenciación de la bradicardia inducida por la pirenzepina. Aunque en principio, no parece que esto pueda suponer una alteración grave, pero debe considerarse tal riesgo en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Esta interacción tiene lugar por ser el verapamilo es capaz de activar la respuesta refleja del Sistema Nervioso Simpático. En condiciones normales, este efecto no suele manifestarse, debido a la influencia vagal sobre el nódulo sinoauricular. Sin embargo, el bloqueo o la activación vagal por atropínicos o por pirenzepina puede anular tal influencia vagal y reflejar el efecto del verapamilo sobre el ritmo cardíaco. El midazolam, el triazolam y otras benzodiazepinas son metabolizadas, igual que el verapamilo por el sistema citocrómico CYP 3A4. Se han comunicado interacciones clínicamente significativas entre el verapamilo y el midazolam oral. Cuando se administran conjuntamente, la AUC y la semi-vida del midazolam aumentan significativamente, siendo acompañadas de una sedación más profunda. La interacción entre el verapamilo y el midazolam intravenoso es más incierta dado que el verapamiloo no afecta el aclaramiento presistémico del midazolam. Si se administran al mismo tiempo triazolam y verapamilo es de esperar una potenciación del efecto de la benzodiazepina Entre el verapamilo y la quinidina existen interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Desde el punto de vista farmacocinético, el verapamilo reduce el metabolismo y aclaramiento de la quinidina cuya semi-vida y niveles plasmáticos aumentan. Además, el verapamilo puede potenciar los efectos clínicos de la quinidina, ya que ambos son hipotensores. La administración conjunta de quinidina y verapamilo a pacientes con cardiomiopatía hipertrófica o arritmias puede ocasionar una hipotensión significativa. Ambos fármacos tienen también efectos inotrópicos negativos de modo que se recomienda una vigilancia electrofisiológica y hemodinámica cuando se administran concomitantemente. La administración conjunta por vía oral de verapamilo con diclofenac puede dar lugar a una disminución de la absorción oral o a un aumento del aclaramiento del verapamilo. Esta interacción no parece ser excesivamente importante para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, un descenso del 25-30% en el área bajo la curva concentración plasmática/tiempo del verapamilo podría tener alguna repercusión en pacientes sometidos a tratamientos con dosis bajas o en aquellos fuertemente dependientes del tratamiento, en especial los pacientes con arritmias cardíacas. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Se han sugerido dos hipótesis, según las cuales el diclofenaco interferiría la absorción oral del verapamilo o, lo que parece más probable, podría afectar a su metabolismo hepático, muy sensible a la acción de múltiples fármacos. La disopiramida y el verapamilo no se deben utilizar al mismo tiempo ya que ambos fármacos son inotrópicos negativos y pueden sumarse sus efectos provocando una disfunción del ventrículo izquierdo. La digoxina y el verapamilo interaccionan farmacocinética- y farmacodinámicamente. El verapamilo reduce el aclaramiento de la digoxina cuyas concentraciones plasmáticas pueden aumentar hasta en 50-75% después del verapamilo. Además, ambos fármacos reducen la conducción a través del nodo AV, por lo que a veces se utilizan conjuntamente para el control de la fibrilación auricular y del flutter. Las dosis se deberán ajustar en función de las respuestas clínicas ya que los niveles plasmáticos de la digoxina no siempre reflejan sus efectos farmacológicos. Si se administra el verapamilo a pacientes tratados con carbamazepina se puede producir una intoxicación e por esta última en 36-96 horas debido a que ambos fármacos se metabolizan mediante el mismo sistema enzimático CYP3A4. El verapamilo disminuye el aclaramiento de la carbamazepina, cuyas dosis se deberán reducir si se coadministra con el verapamilo. Por el contrario, la carbamazepina reduce la biodisponiblidad del verapamilo al acelerar su aclaramiento. La rifampina, un potente inductor de los enzimas hepáticos, reduce de forma significativa las biodisponibilidad oral del verapamilo, probablemente debido a que incrementa su metabolismo de primer paso. Lo mismo debe ocurrir en el caso de la rifabutina. Otros inductores enzimáticos como el fenobarbital o la fenitoína también reducen las concentraciones plasmáticas de verapamilo vía inducción enzimática. En caso de administrar el verapamilo con alguno de estos fármacos, los pacientes deberán ser vigilados por si ocurriera una pérdida del efecto terapeútico. La pioglitazona también es un inductor del sistema enzimático CYP3A4. Sin embargo, no se han realizado estudios para determinar los posibles efectos clínicos de esta interacción. La flecainida y la procainamida tienen efectos inotróticos negativos e inhiben la conducción del nodo AV. La utilización concomitante del varapamilo con la flecainida o la procainamida puede ocasionar efectos aditivos sobre la contractilidad y/o la conducción. La coadministración de verapamilo, diltiazem o nicardipina con la ciclosporina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de esta última y, por lo tanto su toxicidad. Este efecto puede ser importante en pacientes con disfunción renal. Esta interacción se debe al hecho de que el verapamilo inhibe el metabolismo de la ciclosporina por el sistema CYP3A4C lo que resulta en un aumento de sus niveles plasmáticos. Si se administran estos antagonistas del calcio con la ciclosporina se deberán reducir las dosis de esta última. La administración conjunta de teofilina y antagonistas del calcio como felodipina, diltiazem o verapamilo puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de la teofilina, con el correspondiente riesgo de intoxicación. Se recomienda un control clínico del paciente, y si ello fuese posible la determinacion periódica de los niveles plasmáticos de teofilina. Puede ser necesario un descenso de la dosis de teofilina. Se cree que esta interacción es debida a una inhibición del metabolismo hepático de la teofilina. En un pequeño número de casos, se ha observado que la coadministración de verapamilo con aspirina ocasionó un aumento del tiempo de sangrado superior al producido por la aspirina sóla. Se desconoce el mecanismo y la importancia clínica de esta interacción. La administración intravenosa de sales de calcio puede antagonizar algunos de los efectos de los antagonistas del calcio (por ej., la reducción de la presión arterial). Por el contrario los efectos del verapamilo sobre la conducción AV no parece ser afectada por la administración de calcio exógeno en forma de sales. La zonisamida se metaboliza mediante el sistema CYP3A4. El verapamilo inhibe esta enzima y puede reducir el metabolismo de la zonisamida. Sin embargo, no se ha estudiado la coadministración de la zonisamida con el verapamilo y se desconocen los efectos de esta potencial interacción. La administración conjunta de bloqueantes neuromusculares con verapamilo puede dar lugar a un aumento de la actividad miorrelajante con un riesgo de depresión respiratoria y apnea. La dosis de bloqueante neuromuscular deberá ajustarse convenientemente y se deberá realizar un control especialmente minucioso de la respuesta miorrelajante. Este efecto se a un posible efecto sinérgico sobre la fibra muscular. El verapamilo puede provocar miorrelajación al bloquear la entrada de calcio al interior celular. Se cree que la cimetidina inhibe el metabolismo hepático del verapamilo, lo que deberá tenerse en cuenta, ya que si se administran concomitantemente, la cimetidina pueden incrementar los niveles plásmaticos del verapamilo y, por tanto, sus efectos sobre la conducción AV y la presión arterial. El aclaramiento del cilostazol puede ser afectado por los inhibidores de la isoenzima del sistema hepático microsomal CYP3A4, incluyendo el verapamilo. En estos casos, se recomienda reducir las dosis del cilostazol hasta un 50% . Se han obtenido datos preclínicos que sugieren que los antagonistas del calcio podrían reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero o verteporfina. Los antagonistas del calcio tienen un efecto hipotensor aditivo con otros hipotensores, en particular con los a-bloqueantes y b-bloqueantes. El uso concomitante del verapamilo con a-bloqueantes puede producir una hipotensión excesiva. También se ha comunicado que el verapamilo aumenta las concentraciones plasmáticas de la prazosina. La clonidina puede producir bradicardia y se debe utilizar con precaución en los pacientes tratados con fármacos que ralentizan el ritmo cardíaco como el verapamilo o el diltiazem. Se ha comunicado un caso de bloqueo A-V durante el tratamiento combinado con verapamilo y clonidina. El verapamilo puede inhibir el metabolismo de algunos b-bloqueantes ocasionando un efecto aditivo sobre la conducción A-V y sobre la reducción de la presión arterial. Aunque las combinaciones de antagonistas del calcio y b-bloqueantes son muy utilizadas en el tratamiento de la angina de pecho, pueden ocasionar un bloqueo de la conducción que se manifiesta como bradiacardia y aumento del intervalo PR. Se debe evitar el uso de una asociación de verapamilo con un b-bloqueante en pacientes con una mala función ventricular izquierda debido a un aumento de los efectos inotrópicos negativos. El uso concomitante de la amiodarona y del verapamilo puede resultar en una interacción de tipo farmacodinámico que incremente la bradicardia y los efectos inotrópicos negativos. Además, la amiodarona puede reducir el claramiento de los fármacos que experimentan un metabolismo hepático, incluyendo el verapamilo. Se recomienda la monitorización de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial cuando se administren ambos fármacos. La depresión de la contractilidad cardíaca, la conductividad y el automatismo asociada a los anestésicos generales, puede ser potenciada por los antagonistas del calcio, incluyendo el verapamilo. Cuando se utilizen al mismo tiempo que el verapamiloo, los anestésicos locales deberán ser cuidadosamente dosificados. El verapamilo, al ser un sustrato para el sistema CYP3A4 puede inhibir el metabolismo intestinal del tacrolimus o del sirolimus, efectos que han sido observados en estudios in vitro. No existen datos clínicos sobre la administración concomitante del verapamilo con estos inmunosupresores, aunque se ha comunicado un caso de acumulación de tacrolimus con su correspondiente toxicidad en un paciente tratado con diltiazem, que también es un sustrato para el CYP3A4. De igual forma, el diltiazem ocasionó un aumento significativo de la Cmax, Tmax y AUC del sirolimus. Es posible que el verapamilo muestre un comportamiento similar, por lo que se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de los inmunosupresores si se administran al mismo tiempo que el verapamilo.. Los inhibidores de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, fluvoxamina and sertralina) son inhibidores del sistema CYP3A4, y téoricamente puden aumentar las concentraciones plasmáticas de verapamilo. Los antifúngicos imidazólicos como el fluconazol, itraconazol y ketoconazol pueden, desde un punto de vista teórico, aumentar las concentraciones de verapamilo al inhibir el sistema CYP3A4 con el riesgo de un aumento la toxicidad del mismo La claritromicina y la eritromicina pueden teóricamente aumentar las concentraciones séricas del verapamilo al inhibir el sistema CYP3A4. Se ha publicado un caso en el que la combinación verapamilo-claritromicina ocasionó un episodio de hipotensión grave. La coadministración del ritonavir con el verapamilo puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antagonista del calcio, con el correspondiente aumento de la toxicidad. El ritonavir es un sustrato e inhibidor del sistema enzimático y puede inhibir de forma competitiva el metabolismo del verapamilo. Se puede esperar un comportamiento similar en los casos del saquinavir e indinavir que también son sustratos e inhibidores del CYP3A4. El verapamilo reduce el aclaramiento y aumenta las concentraciones plasmáticas de cafeína, probablemente debido a una inhibición del metabolismo hepático. El verapamilo es metabolizado por el sistema CYP3A4. La dalfopristina/ quinupristina pueden inhibir el metabolismo del verapamilo al actuar sobre este sistema, aumentando las concentraciones plasmáticas de verapamilo. Existe una interacción entre el verapamilo y el litio, pero esta es variable e impredecible. Se ha asociado la administración de verapamilo a un descenso de las contraciones plasmáticas del litio y a un aumento de su toxicidad. Parece demostrado que el verapamilo reduce de forma significativas los niveles de litio en pacientes estabilizados. Sin embargo, dados los efectos neurofarmacológicos del verapamilo (se utiliza en episodios de manía) la reducción de los niveles de litio no implica una pérdida de eficacia. De hecho, a veces se utiliza el varapamilo en combinaciòn con el litio en el tratamiento de las manías, anque se han descrito casos de neurotoxicidad. Como regla general no se se aconseja la administración de litio y verapamilo, a menos que sea inevitable. Los anestésicos locales pueden causar un hipotensión aditiva si se utilizan en combinación con fármacos antihipertensivos, incluyendo el verapamilo. Se ha sugerido una posible interacción entre el verapamilo y la mepivacaína y bupivacaína, asociado a un bloqueo cardíaco de primer y segundo grado. Además, el verapamilo puede inhibir el metabolismo hepático de la ropivacaína y de la levobupivacaína, aumentando el potencial riesgo de toxicidad de estos anestésicos. Se deberán tomar precauciones si la cisaprida es prescrita al mismo tiempo que el verapamilo. La primera es un sustrato para el sistema CYP3A4, mientras que el segundo es un inhibidor del mismo sistema. Se considera que se debe evitar la coadministración de ambos fármacos por el riesgo de prolongación del intervalo QT, aparición de torsades de pointes o de muerte cardíaca súbita, reacciones adversas que han sido comunicadas en pacientes tratados con cisaprida y otros inhibidores del CYP3A4. La metadona es un sustrato para la glicoproteína-P y, los fármacos que la inhiben esta proteína tales como la quinidina o el verapamilo pueden incrementar las concentraciones sérica de metadona. La coadministración de dofetilida con el verapamilo aumenta los niveles plasmáticos de la primera en un 42%, aunque la biodisponibilidad global no resulta afectada. Se ha descrito una mayor incidencia de torsades de pointes en los estudios clínicos en los que el verapamilo se administró al mismo tiempo que la dofetilida. Lo mismo ocurre con otos antagonistas del calcio como el diltiazem o el mibefradil que también aumentan las concentraciones plasmáticas de dofetilida al inhibir el metabolismo CYP3A4. La administración de ambos tipos de fármacos está contraindicada. La cevimelina es metabolizada por los citocromos P450(CYP)3A4 y CYP2D6. La administración concomitante de inhibidores de estas enzimas como el verapamilo, puede ocasionar un aumento de sus concentraciones en plasma. El alosetron se metaboliza parcialmente por el sistema CYP3A4. El verapamilo inhibe esta enzima y podría reducir el metabolismo del alosetron, con el correspondiente aumento de las concentraciones plasmáticas. Sin embargo, no se ha estudiado la coadministración de verapamilo y alosetrón por lo que se desconoce la significancia clínica de estas potenciales interacciones. El colesevelam dismuye la Cmax y la AUC del verapamilo de liberación retardada en un 31% y 11%, respectivamente. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción dada la alta variabilidad de la biodisponibilidad del verapamilo. El verapamilo y el diltiazem pueden reducir el metabolismo de la metilprednisolona mediante la inhibición de la isoenzima CYP3A4, lo que puede incrementar los efectos del corticosteroide. Se ha comprobado que la coadministración del diltiazem y de la metilprednisolona aumenta la AUC de la metilprednisolona en unas 2.6 veces y su semi-vida plasmática de 1.6 a 3.1 horas. La galantamina se metaboliza parcialmente a mediante el sistema enzimático hepático CYP3A4. Cuando se administra con una inhibidor de este sistema enzimático como el veramilo, aumenta su biodisponibilidad.
	Se sabe que el zumo de pomelo contiene compuestos desconocidos que pueden inhibir las isoenzimas del citocromo P-450 de la pared del tracto digestivo. Existen datos, aunque limitados, que indican que el zumo de pomelo aumenta las concentraciones plasmáticas y las AUCs de la amlodipina, felofipina, nifedipina y verapamilo. A pesar de estos aumentos de los niveles séricos, no siempre estos van acompañados de consecuencias clínicas.
	Estudios in vitro han demostrado que el jenjibre, Zingiber officinale posee efectos inotrópicos. Desde un punto de vista teórico es posible que en jenjibre pueda afectar los efectos de los antiarritmicos como el verapamilo. Sin embargo, no existen datos clínicos que apoyen o desarten esta hipótesis.
	El majuelo, Crataegus laevigata puede reducir las resistencias vasculares periféricas. Cuando se utiliza esta planta medicinal en combinación con fármacos antihipertensivos en algunos sujetos puede producir reducciones adicionales de la presión arterial. Se recomienda una frecuente monitorización de la presión arterial en estos sujetos
	El hongo Monascus purpureus que se utiliza como colorante alimentario, y preservativo de alguna harinas, tiene la capacidad de inhibir el sistema enzimático CYP3A4 y por lo tanto, de aumentar las concentraciones plasmáticas y los efectos farmacologicos y secundarios del verapamilo.
	El verapamilo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de alcohol y prolongar sus efectos. En un estudio en voluntarios sanos, dosis orales de 80 mg de verapamilo cada 8 horas durante 6 dìas, aumentaron las concentraciones de alcohol en sangre después de la ingesta de 0.8/kg en un 17% en comparación con el placebo. De igual forma, la AUC (de 12 horas) correspondiente al alcohol aumentó en un 30% aumento que también fué observado en la AUC correspondiente al verapamilo.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas más serias asociadas a los tratamientos con verapamilo representan una extensión de sus efectos terapeúticos sobre el nodo A-V y la vasculatura. Estos efectos secundarios incluyen bradicardia sinusal, taquicardia sinusal refleja, bloqueo A-V de grado diverso que puede necesitar de un tratamiento con atropina, e hipotensión. La incidencia de efectos adversos es mayor en los pacientes que reciben el fármaco por vía intravenosa. Aunque el verapamilo tiene propiedades inotrópicas negativas, el riesgo de desarrollar un fallo cardiaco congestivo o edema pulmonar queda paliado de alguna forma por el efecto reductor de la postcarga. Sin embargo, los pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo deberán ser vigilados por si aparecieran signos o síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Puede ocurrir taquicardia, incluyendo fibrilación ventricular en pacientes con conducción A-V accesoria y por lo tanto, aunque el fármaco es eficaz en el tratamiento de la fibrilación auricular o del flutter, no se debe administrar a pacientes que muestren este desarreglo de la conducción. Tampoco se debe administrar el verapamiloo si se sospecha en los enfermos un síndrome de Wolff-Parkinson-White o de Lown-Ganong-Levine. Los efectos vasodilatadores del verapamilo son los responsables de algunos efectos secundarios como los mareos o los sofocos. También se han descrito letargia, cefaleas, fatiga y tinnitus en los pacientes tratados con este fármaco. La constipación es la reacción adversa gastrointestinal más frecuente del verapamilo y ocurre con una mayor frecuencia que en el caso de otros antagonistas del calcio. Otros efectos gastrointestinales son la nausea y el vómito, la dispepsia y el dolor abdominal. Se han descrito elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas en algunos pacientes tratados con verapamilo, elevaciones que desaparecieron espontáneaente al proseguir el tratamiento. Sin embargo, en algún caso se ha observado hepatoxicidad al reutilizar el fármaco. Son muy raras las reacciones de hipersensibilización Ocasionalmente, se ha observado disfunción sexual, incluyendo impotencia, el algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio. También se han comunicado casos de ginecomastia asociados al tratamiento con estos fármacos
	PRESENTACION MANIDON 120 RETARD Comp.retard 120 mg ABBOTT MANIDON 180 RETARD Comp. retard 180 mg ABBOTT MANIDON GRAGEAS Grag. 80 mg ABBOTT MANIDON HTA Comp. 240 mg ABBOTT MANIDON INY. Sol. iny. IV 5 mg/amp ABBOT REDUPRES RETARD:caps retard 240 mg LETI TARKA Cáps. retard 180 mg (asociado al Trandolapril) ABBOTT TRICEN Cáps. retard (Asociado al Trandolapril) ALTER VERATENSIN cap retard 120 mg FARMA LEPORI VERATENSIN cap retard 180 mg FARMA LEPORI VERATENSIN cap retard 240 mg FARMA LEPORI
	REFERENCIAS Klein HO, Kaplinsky E. Digitalis and verapamilo in atrial fibrillation and flutter. Is verapamil now the preferred agent? Drugs 1986;31:185—97. DAVIT I & II Yusuf S, Held P, Furberg C: Update of effects of calcium antagonists in MI or angina in light of the second Danish Infarction Trial (DAVIT II) and other recent studies (editorial). Am J Cardiol 1991;67:1295—7. McCarthy T, Millares M. Calcium channel blockers in the treatment of migraine. Drug Intel Clin Pharm 1986;20:199—202. Blumlein Sl, Seiver R, Kidd P et al. Mechanism of protection from atherosclerosis by verapamil in the cholesterol-fed rabbit. Am J Cardiol 1984;54:884—9. The Danish Infarction Trial II (DAVIT II): effects on mortality and major events after AMI. Am J Cardiol 1990;66:855—6. Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:2341—50. Schulman EA, Silberstein SD. Symptomatic and prophylactic treatment of migraine and tension-type headache. Neurology 1992;42(suppl 2):16—21. Giannini AJ. Antimanic effects of verapamil. Am J Psychiatry 1984;141:1602. Bagger JP et al. Effect of verapamil in intermittent claudication. Circulation 1997;95:411—4. Mahmood I and Sahajwalla C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug. Clin Pharmacokinet 1999;36:277—87. Hermann DJ, Krol TF, Dukes GE, et al. Comparison of verapamil, diltiazem, and labetalol on the bioavailability and metabolism of imipramine. J Clin Pharmacol 1992; 32:176—183. Tobert JA, Vega JM, Dobrinska M, et al. Calcium channel blocker-simvastatin interaction. Clin Pharmacol Ther 1999;65:583—5. Kantola T, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Erythromycin and verapamil considerably increase serum simvastatin and simvastatin acid concentrations. Clin Pharmacol Ther 1998;64:177—82. Kerr DJ, Graham J, Cummings J. The effect of verapamil on the pharmacokinetics of adriamycin. Cancer Chemother Pharmacol 1986;18:239—42. Backman JT et al. Dose of midazolam should be reduced during diltiazem and verapamil treatments. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:221.

	Monografía revisada el 10 de febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).