DESCRIPCION

El umeclidinio (en forma de brormuro) es un broncodilador anticolinérgico, parecido al ipratropio y al tiotropio, indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en pacientes adultos.

Mecanismo de acción: El bromuro de umeclidinio es un antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada. Es un derivado de la quinuclidina, un antagonista del receptor muscarínico con actividad sobre múltiples subtipos de receptores muscarínicos colinérgicos. El bromuro de umeclidinio ejerce su actividad broncodilatadora inhibiendo competitivamente la unión de acetilcolina a los receptores muscarínicos colinérgicos del músculo liso bronquial. En los modelos pre-clínicos, el bromuro de umeclidinio demuestra tener reversibilidad lenta en los subtipos de receptores muscarínicos humanos M3 in vitro, y una duración de acción prolongada in vivo cuando se administra directamente en los pulmones,

Farmacocinética: después de la administración por vía inhalatoria del bromuro de umeclidinio a voluntarios sanos, la Cmax se alcanzó a los 5-15 minutos. La biodisponibilidad absoluta de bromuro de umeclidinio administrado por vía inhalatoria fue del 13% de la dosis. Después de la administración de dosis repetidas de bromuro de umeclidinio inhalado, el estado estacionario se alcanzó entre los días del 7 al 10, con una acumulación de 1,5 a 1,8 veces.

Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, el volumen medio de distribución fue de 86 litros. El bromuro de umeclidinio, se une in vitrio a las proteínas plasmáticas en un 89%.

En los estudios "in vitro" el bromuro de umeclidinio se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y es sustrato de la glicoproteína-P (P-gp) transportadora. Las principales rutas metabólicas de bromuro de umeclidinio son la oxidativa (hidroxilación, O- desalquilación) seguida de la conjugación (glucuronidación, etc.), dando lugar a una variedad de metabolitos con actividad farmacológica reducida.

Después de su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de bromuro de umeclidinio es de 151 L/hora. Aproximadamente el 58% de la dosis radiomarcada se excreta en las heces de 192 horas, mientras que la excreción urinaria asciende al 22%.

Despues de la administración oral a sujetos varones sanos, la radiactividad total fue eliminada principalmente por las heces ( 92% de la dosis) en las 168 horas después de la dosis, mientras que en la orina solo se recuperó menos del 1% de la dosis, lo que sugiere una absorción inapreciable tras administración oral. La semivida plasmática de eliminación del bromuro de umeclidinio tras la administración por vía inhalatoria durante 10 días fue de 19 horas, con un 3% a 4% de excreción de sustancia activa inalterada en orina en el estado estacionario.

Toxicidad: los estudios pre-clinicos convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. no han mostrado riesgos especiales para los seres humanos según los estudios: los resultados fueron aquellos asociados típicamente a la farmacología primaria de los antagonistas de los receptores muscarínicos y/o irritación local.

El bromuro de umeclidinio no resultó ser teratogénico en ratas o conejos. En un estudio toxicidad pre y post-natal, la administración subcutánea de bromuro de umeclidinio a ratas dio como resultado un menor incremento en el peso corporal de la madre y en el consumo de alimentos y un ligero descenso del peso corporal antes del destete de las crías en madres que recibieron dosis de 180 microgramos/kg/día (aproximadamente 80 veces la exposición clínica humana de umeclidinio)

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en pacientes adultos.

Administración por inhalación:

• Adultos: la dosis recomendada es una inhalación de bromuro de umeclidinio una vez al día. Para mantener la broncodilatación, el fármaco debe utilizarse una vez al día, a la misma hora del día, cada día. La dosis máxima es una inhalación de bromuro de umeclidinio una vez al día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El bromuro de umeclidinio está contraindicado en casos de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación.

El bromuro de umeclidinio no se debe utilizar en pacientes con asma, ya que su uso no se ha estudiado en esta población de pacientes, debido a que su acción no es inmediata.

La administración de bromuro de umeclidinio puede causar un broncoespasmo paradójico que puede poner en peligro la vida. En esta eventualidad, se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente y si es necesario, instaurar un tratamiento alternativo.

El bromuro de umeclidinio está dirigido al tratam iento de mantenimiento de la EPOC. No se debe utilizar para el alivio de los síntomas agudos, por ejemplo, como tratamiento de rescate en episodios agudos de broncoespasmo. Los síntomas agudos se deben tratar con un broncodilatador inhalado de acción corta como son los broncodilatadores adrenérgicos. El abuso de estos últimos para aliviar los síntomas, indica un empeoramiento en el control de la enfermedad. En caso de empeoramiento de la EPOC durante el tratamiento con bromuro de umeclidinio, se debe real izar una reevaluación del paciente y de la pauta posológica del tratamiento para la EPOC.

La administración de antagonistas de receptores muscarínicos, incluyendo el bromuro de umeclidinio, pueden provocar efectos cardiovasculares, como arritmias cardíacas, fibrilación auricular y taquicardia.. Por lo tanto, el bromuro de umeclidinio se debe utilizar con precaución en pacientes con alteraciones cardiovasculares graves, especialmente arritmias cardiacas.

Debido a su actividad antimuscarínica, el bromuro de umeclidinio se debe utilizar con precaución en pacientes con retención urinaria o con glaucoma de ángulo cerrado.

Se desconocen los efectos del bromuro de umeclidinio en mujeres embarazadas. Si bien os estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos relacionados con la reproducción, solo se debe considerar la administración de broomuro de umeclidinio durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre justifica el posible riesgo para el feto.

Se desconoce si el bromuro de umeclidinio se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lact ancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

INTERACCIONES

Con las dosis clínicas, y debido a las bajas concentraciones plasmáticas que se alcanzan tras inhalar la dosis de bromuro de umeclidinio, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas.

No se ha estudiado la administración conjunta de bromuro de umeclidinio con otros antagonistas muscarínicos de acción prolongada u otros medicamentos que contengan estos principios activos, por lo que no se recomienda su uso conjunto, ya que podría potenciar los efectos adversos ya conocidos de los antagonistas muscarínicos inhalados.

El bromuro de umeclidinio es un sustrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6). La farmacocinética de bromuro de umeclidinio, en estado estacionario, se evaluó en voluntarios sanos que carecían de CYP2D6 (metabolizadores lentos). A una dosis 4 veces superior a la dosis terapéutica, no se observaron efectos en el AUC o en la C max del umeclidinio. A dosis 8 veces superiores a la dosis terapéutica, se observó un aumento en el AUC del bromuro de umeclidinio de aproximadamente 1,3 sin verse afectada la C max del mismo.

El bromuro de umeclidinio es un sustrato de la glicoproteína-P transportadora (P-gp). Se ha evaluado el efecto de verapamilo (240 mg una vez al día), un inhibidor moderado de la P-gp, sobre la farmacocinética de bromuro de umeclidinio en estado estacionario, en voluntarios sanos. No se observaron efectos clínicamente relevantes causados por verapamilo

El bromuro de umeclidinio inhalado se ha utilizado conjuntamente con broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta y prolongada, y corticosteroides inhalados sin obtenerse evidencias clínicas de interacción.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas inducidas por el bromuro de umeclid inio fueron evaluadas a partir de los datos de 1.663 pacientes con EPOC que recibieron dosis de 55 microgramos o mayores, durante un año. Esto incluye a 576 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 55 microgramos una vez al día.

La frecuencia de las reacciones adversas se clasifica de acuerdo con siguiente convenio: muy frecuentes ( = 1/10); frecuentes ( = 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( = 1/1.000 a <1/100); raras ( = 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000)

• Infecciones e infestaciones: Nasofaringitis: frecuentes; Infección del tracto respiratorio superior; frecuentes; Infección del tracto urinario: frecuentes; Sinusitis: frecuentes; Faringitis: poco frecuentes
• Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad que incluyen, erupción cutánea, urticaria y prurito: poco frecuentes
• Trastornos del sistema nervioso: Cefalea: frecuentes, Disgeusia: poco frecuentes
• Trastornos cardiacos: Taquicardias: frecuentes; Fibrilación auricular: poco frecuentes; Ritmo idioventricular: poco frecuentes; Taquicardia supraventricular: Poco frecuente; Extrasístoles supraventriculares: poco frecuentes
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos: frecuentes
• Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento: poco frecuentes; Boca seca: poco frecuentes
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción: poco frecuente

No son conocidos les efectos de una sobredosis de bromuro de umeclidinio, aunque es probable que produzca signos y síntomas consistentes con los efectos adversos conocidos de los antagoni stas muscarínicos inhalados (por ejemplo, boca seca, alteraciones en la acomodación visual y taquicardia). En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento de soporte y si es necesario, un seguimiento apropiado.

PRESENTACION

INCRUSE, polvo en aerosol suministrando 55 mg/inhalación

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• Babu KS, Morjaria JB. Umeclidinium in chronic obstructive pulmonary disease: latest evidence and place in therapy. Ther Adv Chronic Dis . 2017 Apr;8(4-5):81-91
• Price D, Østrem A, Thomas M, Welte T. Dual bronchodilation in COPD: lung function and patient-reported outcomes - a review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2016 Dec 30;12:141-168
• Ismaila AS, Huisman EL, Punekar YS, Karabis A. Comparative efficacy of long-acting muscarinic antagonist monotherapies in COPD: a systematic review and network meta-analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2015 Nov 16;10:2495-517.
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