DESCRIPCION

La taliglucerase alfa, una enzima hidrolítica específica de la glucocerebrosidasa lisosomal que se utiliza en infusión intravenosa, es una forma activa recombinante de la enzima lisosómica, b-glucocerebrosidasa que se expresa en células de las raíces de la zanahoria modificadas genéticamente. La b-glucocerebrosidasa (b-Glucohidrolasa-D-glucosil-Nacilsphingosine, EC 3.2.1.45) es una enzima lisosomal glicoproteíca que cataliza la hidrólisis del glicolípido de los glucocerebrósido a glucosa y ceramida.

La taliglucerase alfa se obtiene por tecnología de ADN recombinante utilizando un cultivo de células vegetales (zanahoria). La alfa taliglucerase purificada es una glicoproteína monomérica que contiene 4 sitios de N-glicosilación (Mr = 60.800). Difiere de glucocerebrosidasa humana nativa por dos aminoácidos en el terminal N y hasta 7 aminoácidos en el terminal C. La taliglucerase alfa es una proteína glicosilada con cadenas de oligosacáridos en los sitios de glicosilación que tienen azúcares terminale de manosas. Estas cadenas de oligosacáridos terminadas en manosa de la alfa taliglucerase son reconocidos específicamente por los receptores de hidratos de carbono endocíticos sobre los macrófagos, las células que se acumulan lípidos en la enfermedad de Gaucher.

Una unidad es la cantidad de enzima que cataliza la hidrólisis de 1 micromol de sustrato sintético la paranitrofenil-beta-D-glucopiranósido (PNP-Glc) por minuto a 37 ° C

Mecanismo de acción: la enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa humana, que resulta en una reducción de la actividad de la enzima glucocerebrosidasa lisosomal. La glucocerebrosidasa cataliza la conversión de los esfingolípidos de los glucocerebrosidos en glucosa y ceramida. Los resultados de la deficiencia enzimática es la acumulación del sustrato de la glucocerebrosidasa principalmente en el compartimiento lisosomal de los macrófagos, dando lugar a células espumosas o "células de Gaucher", que se acumulan en el hígado, el bazo y la médula ósea.

La alfa-taliglucerasa un análogo recombinante de la glucocerebrosidasa lisosomal humana que cataliza la hidrólisis de la glucocerebrosidos a glucosa y ceramida, reduciendo la cantidad de estos acumulados. La captación de la taliglucerasa por los lisosomas celulares está mediada por la unión de cadenas de oligosacáridos de manosa a receptores de manosa específicos en la superficie celular, lo que conduce a la internalización y posterior transporte a los lisosomas.

Farmacocinética: la farmacocinética de la alfa taliglucerasa se evaluó en 38 pacientes (29 adultos y 9 pacientes pediátricos) que recibieron infusiones intravenosas 30 unidades/kg o 60 unidades/kg cada dos semanasde taliglucera alfa . Los parámetros farmacocinéticos en pacientes adultos y pediátricos se resumen en la tabla.

En los adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 tratados con taliglucerasa 30 unidades/kg o 60 unidades / kg (N = 29) cada dos semanas como tratamiento inicial, los parámetros farmacocinéticos se determinaron con la primera dosis y en la semana 38 de tratamiento. La farmacocinética de la alfa taliglucerase no es lineal con un aumento mayor de los diversos parámetros que el proporcional a la dosis.

No se observó acumulación significativa o cambio en la farmacocinética con el tiempo en las semanas 1 a 38 con dosis repetidas de 30 unidades/kg o 60 unidades/kg cada dos semanas. Basándose en los datos limitados, no hubo diferencias farmacocinéticas significativas entre los pacientes masculinos y femeninos en este estudio.

La farmacocinética de la alfa taliglucerasa fue evaluada n 9 pacientes pediátricos de 4 a 17 años de edad con enfermedad de Gaucher tipo 1 que fueron tratados con taligluciferasa durante 10 a 27 meses. Seis de los 9 pacientes eran nuevos, y 3 pacientes fueron transferidos desde un tratamiento con imiglucerasa. Tanto con las dosis de 30 unidades/kg y 60 unidades / kg, los valores del aclaramiento en pacientes pediátricos fueron similares a loss de los pacientes adultos. Los valores dek AUC en pacientes pediátricos fueron inferiores a los valores del AUC en pacientes adultos, debido a la dosificación basada en el peso de taliglucerase alfa y a los pesos corporales más bajos en los pacientes pediátricos.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico o estudios para evaluar el potencial mutagénico. En un estudio de fertilidad en ratas machos y hembras, la alfa taliglucerase no causó ningún efecto adverso significativo sobre la fertilidad masculina o femenina, hasta una dosis máxima de 55 mg/kg/ día (aproximadamente 5 veces la dosis recomendada en humanos de 60 unidades / kg basado )

Los estudios sobre la reproducción con alfa taliglucerase administrado durante el período de organogénesis se han llevado a cabo en ratas y conejos . En ratas, dosis intravenosas de hasta 55 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces la dosis humana recomendada de 60 unidades/kg en base al área de superficie corporal) no causaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal. En conejos, dosis intravenosas de hasta 27,8 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces la dosis humana recomendada de 60 unidades/kg en base al área de superficie corporal) no mostraron ninguna toxicidad embriofetal.

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INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento a largo plazo de reemplazo enzimático para pacientes adultos y pediátricos con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher tipo 1.

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: la dosis recomendada para pacientes adultos y pediátricos de 4 años de edad y mayores es de 60 unidades por kg de peso corporal administrada cada dos semanas como una infusión intravenosa de 60 a 120 minutos
  

Los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 en tratamiento con imiglucerasa se pueden cambiar alfa-taliglucerasa iniciando el tratamiento la misma dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La taliglucerasa está contraindicada en pacientes de hayan mostrado reacciones de hipersensibilidad al fármaco o a cualquier componente de su formulación.

Se han producido en algunos pacientes reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, en pacientes tratados con taliglucerasa. En los ensayos clínicos, 29 de 72 (29%) pacientes tratados con alfa taliglucerasa experimentaron signos y síntomas compatibles con la anafilaxia que incluyen urticaria, hipotensión, rubor, respiración sibilante, opresión en el pecho, náuseas, vómitos y mareos, durante la infusión del fármaco y hasta 3 horas después del inicio de la infusión

Debido a la posibilidad de la anafilaxia, debe estar disponible un apoyo médico adecuado cuando se administra la taliglucerasa. Los pacientes deben ser observados detenidamente durante un período de tiempo adecuado después de la administración de la taliglucerasa, teniendo en cuenta el tiempo de aparición de anafilaxia observados en los ensayos clínicos. Si se produce anafilaxis, la taliglucerasa debe suspenderse de inmediato, y debe iniciarse el tratamiento médico adecuado.

El manejo de las reacciones de hipersensibilidad debe basarse en la gravedad de la reacción e incluye ralentización o interrupción temporal de la infusión y / o la administración de antihistamínicos, antipiréticos y / o corticosteroides para reacciones leves. El pretratamiento con antihistamínicos y / o corticosteroides puede prevenir las reacciones de hipersensibilidad posteriores.

En pacientes que hayan experimentado una reacción grave asociada con la taliglucerasa se debe tener precaución en la reexposición, y el apoyo médico adecuado debe estar fácilmente disponible. Debe evaluarse la relación riesgo/beneficio

La taliglucerasa alfa se clasifica dentre de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción en animales con alfa taliglucerase en ratas preñadas a dosis intravenosas de hasta 5 veces la dosis recomendada en humanos (RHD) y en conejas preñadas a dosis intravenosas de hasta 5 veces la dosis humana, no observo daño fetal. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, la taliglucerasa debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Las mujeres con enfermedad de Gaucher tipo 1 tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo si los síntomas de la enfermedad no son tratados y controlados antes de la concepción y durante el embarazo. El embarazo puede exacerbar los síntomas existentes de la enfermedad Gaucher Tipo 1 o dar lugar a nuevas manifestaciones de la enfermedad. Las manifestaciones de la enfermedad de Gaucher pueden conducir a resultados adversos del embarazo, incluyendo una hepatoesplenomegalia que puede interferir con el crecimiento normal de un feto y a una trombocitopenia que puede resultar en aumento de las hemorragias.

No se sabe si la taliglucerasa está presente en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos están presentes en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra este fármaco a una mujer lactante.

INTERACCIONES

Se desconocen.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En los ensayos clínicos con la taliglucerasa, ya sea como tratamiento inicial o como terapia después de un cambio desde la imiglucerasa las reacciones adversas más frecuentes fueron prurito, enrojecimiento, dolor de cabeza, artralgia, dolor en las extremidades, dolor abdominal , vómitos, fatiga, dolor de espalda, mareos, náuseas y erupción cutánea.

No se observaron estas reacciones adversas en los pacientes que continuaron el tratamiento con taliglucerasa durante el ensayo de extensión de hasta 24 meses. Un paciente experimentó una erupción III fija inmune mediada droga leve e intermitente Tipo y continuó en el estudio.

En los niños, la reacción adversa más común (> 10%) fueron los vómitos, que se produjo en 4 de 9 pacientes. Dos pacientes desarrollaron reacciones de hipersensibilidad; un paciente experimentó vómitos graves y una inflamación gastrointestinal, y 1 experimenta irritación de garganta leve y malestar en el pecho. Ambos pacientes respondieron al tratamiento con antihistamínicos y continuaron el tratamiento

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-fármaco a la taliglucerasa (ADA)

En los ensayos clínicos de los adultos sin tratamiento previo, 17 (53%) de 32 pacientes desarrollaron ADA durante el tratamiento y 2 (6%) de 32 pacientes dio positivo por ADA antes del tratamiento. De los 17 pacientes que desarrollaron ADA durante el tratamiento con taliglucerasa, 6 pacientes (35%) presentaron reacciones de hipersensibilidad, 2 de los cuales cumplieron con los criterios de la anafilaxia. Dos de los 17 pacientes que desarrollaron ADA durante el tratamiento suspendieron el mismo debido a reacciones de hipersensibilidad, en uno de los cuales se habían cumplido los criterios para la anafilaxia. De los 2 pacientes que dieron positivo por ADA antes de iniciar el tratamiento, un paciente desarrolló una reacción de hipersensibilidad durante la primera dosis de taliglucerasa y se retiró del estudio. El segundo paciente no experimentó una reacción adversa.

En un ensayo clínico en pacientes pediátricos no tratados previamente, 2 (22%) de los 9 pacientes desarrollaron ADA durante el tratamiento con taliglucerasa, y uno de los 9 pacientes era ADA-positivo antes de la iniciación del tratamiento. Dos pacientes (1 que desarrolló ADA durante el tratamiento y 1 que era ADA-positivo al inicio del estudio) experimentaron reacciones de hipersensibilidad. Ambos los pacientes continuaron el tratamiento.

En un ensayo clínico de 31 pacientes (26 adultos y 5 pacientes pediátricos) que cambiaron de imiglucerasa al taliglucerasa, 4 adultos (13% de los pacientes) desarrollado durante el tratamiento ADA. Cuatro pacientes adicionales (13%, 2 adultos y 2 niños) dieron positivo a ADA al inicio del estudio, pero se convirtieron-ADA negativos después del cambio a taliglucersa. Dos pacientes adultos experimentaron reacciones de hipersensibilidad. Todos los pacientes continuaron el tratamiento con taliglucerasa-

La relación entre las reacciones de hipersensibilidad de la ADA y no se entiende completamente. La monitoriazción de los anticuerpos anti-taliglucerasa puede ser útil en pacientes positivos de ADA o en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad al fármaco o a otras terapias de reemplazo enzimático.

Veintinueve de los 30 pacientes adultos y pediátricos que dieron positivo por ADA fueron analizados para anticuerpos neutralizantes capaces de inhibir la actividad enzimática. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 3 (10.3%) de 29 pacientes, 2 pacientes adultos sin tratamiento previo y 1 paciente adulto que cambiaron de imiglucerasa. Debido a los datos limitados disponibles, no es posible determinar una relación entre la presencia de anticuerpos neutralizantes y la respuesta terapéutica a la taliglucerasa

Los resultados de los análisis de inmunogenicidad son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad de la prueba y pueden verse influidos por varios factores tales como: la metodología del ensayo, manipulación de la muestra, el momento de la recogida de muestras, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente.

PRESENTACION

ELELYSO sol. inyectable 20 mg/ml. Protalix BioTherapeutics/Pfizer

REFERENCIAS

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